来源：马东慎翻译，刘慧审校
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摘要
滤泡性甲状腺肿瘤主要呈滤泡生长模式，常可见RAS基因突变而非BRAF基因突变。随着分子检测技术的进步，一些新型RAS类突变被发现。然而，这些突变的临床意义尚不明确。我们使用Sanger测序法对例具有滤泡结构的甲状腺肿瘤的BRAF，NRAS，HRAS，KRAS，EZH1，EIFIAX和TERT基因突变进行测序，并研究这些突变的发生率以及其对临床的影响。这些肿瘤包括滤泡型腺瘤（n=40）、Hürthle细胞腺瘤（n=54）、具有乳头状核特征的非浸润性滤泡性甲状腺肿瘤（n=10）、滤泡性甲状腺癌（n=40）、Hürthle细胞癌（n=10）、发生于高分化滤泡性肿瘤的低分化甲状腺癌（n=7）和例经典乳头状癌。EZH1突变的2个热点仅见于RAS阴性的滤泡结构的肿瘤。EZH1突变可见于3%的滤泡型腺瘤、20%的Hürthle细胞腺瘤以及1例微浸润型Hürthle细胞癌中。在已报道的文献中，伴EZH1突变的甲状腺肿瘤大多为良性，或者为微浸润或无浸润的癌。EIF1AX突变见于1例滤泡腺瘤中。我们确认了RAS突变和BRAFKE突变可见于良性、交界性或恶性滤泡性肿瘤中。所有滤泡性肿瘤中未见BRAFVE突变。本研究还确认了在高风险甲状腺癌中存在TERT启动子突变。这些遗传标志物可用于甲状腺结节的诊断和风险分级。
前言
甲状腺主要由单层滤泡细胞排列而成的甲状腺滤泡构成，滤泡腔内含胶质。滤泡结构的甲状腺肿瘤来源于滤泡细胞，包括滤泡型腺瘤、Hürthle细胞腺瘤、具有乳头状细胞核特征的非浸润性滤泡性甲状腺肿瘤（NIFTP）、滤泡型甲状腺乳头状癌（PTC）、滤泡性甲状腺癌（FTP）以及Hürthle细胞癌[1]。在7版WHO甲状腺肿瘤分类中，NIFTP被定为“国际疾病分类肿瘤生物学行为代码1”以说明其非特定的、交界性的或不确定的生物学行为[1]。低分化甲状腺癌（PDTC）可以来源于先前存在的高分化滤泡型肿瘤[1]。由于这些肿瘤存在重叠的形态学特征和较差的观察者间一致性，有时病理诊断非常困难。[2-4]
滤泡性生长模式为主的甲状腺肿瘤常见RAS突变和PPARG重排[1]。具有乳头结构的PTCs可见BRAFVE突变和RET重排[1]。BRAF、RAS、RET和PPARG突变在甲状腺癌中是相互排斥。基于71个基因标签，癌症基因组图谱（TCGA）研究将PTCs分为BRAFVE样肿瘤和RAS样肿瘤两大类。RAS样PTCs与滤泡样亚型和低复发风险显著相关。这些肿瘤中可见非VE的BRAF点突变、NRAS、HRAS、KRAS和EIF1AX基因的点突变，还可见PPARG、FGFR2和THADA基因重排[5]。TERT启动子突变与侵袭性甲状腺癌显著相关[5-7]。我们先前的研究表明，RAS、EZH1和EIF1AX突变可能是滤泡型腺瘤发展的早期基因事件[8]。然而，在多种滤泡性甲状腺肿瘤的RAS样突变中，近期发现的EIF1AX和EZH1突变的发生率及其临床应用尚未阐明。
因此，本研究的目的即是确定RAS样突变和TERT启动子突变在良性、交界性和恶性的具有滤泡结构的甲状腺肿瘤中的发生率和临床意义。
结果
例滤泡结构的甲状腺肿瘤的分子谱
整体上，体细胞突变可见于93/例（46.3%）滤泡性甲状腺肿瘤中。基于组织学亚型的突变特征谱见表1。NRAS、HRAS、KRAS、EIF1AX、BRAF、EZH1和TERT基因在滤泡性甲状腺肿瘤中的突变率分别为21.9%、9.5%、4.0%、0.5%、3.0%、6.5%和2.5%（图1）。由于相互排斥，这些突变除TERT启动子突变之外均不会共存于同一病例（图2）。
35.3%的病例可见所有三种RAS基因的点突变。恶性肿瘤的总体RAS基因突变率（42.1%）显著高于良性肿瘤（23.4%，P=0.44）。然而，针对突变亚型进行特异性分析，发现良性和恶性肿瘤的突变率之间没有显著差异。
所有BRAF突变阳性的病例可见p.KE突变，未见BRAFVE。3/5的TERT启动子突变病例同时伴RAS突变（图1）。
基于组织学分类的分子基因型信息总结于图2。代表性的组织学图像见图3。RAS突变可见于13/40例（32.5%）滤泡型腺瘤、18/40例（45%）FTCs、17%的Hürthle细胞腺瘤、20%的Hürthle细胞癌、50%的NIFTP和57%的PDTC中。EZH1突变可见于3%的滤泡型腺瘤、20%的Hürthle细胞腺瘤和10%的Hürthle细胞癌中。FTC和Hürthle细胞癌被分为三种组织学类型：微浸润型、包裹性血管浸润型和广泛浸润型（表2）。BRAFVE和EZH1突变仅见于微浸润型。
例经典PTCs的分子谱
所有BRAF突变阳性的病例可见VE突变。未见RAS、EIF1AX或EZH1基因突变。2/例（1.7%）经典PTCs可见TERT启动子突变（表1）。
甲状腺肿瘤EZH1突变的文献综述
5篇文献报道了甲状腺病变中的EZH1突变（表3）[5,8,14-16]。包括本研究在内的文献显示，在甲状腺肿瘤中发现的EZH1突变类型包括QR、YF和ML，分别占82%、17%和1%（图4）。EZH1突变主要见于良性甲状腺疾病（9.1%的结节性增生，5.9%的传统滤泡型腺瘤，23.1%的Hürthle细胞腺瘤，以及26.6%的自主功能性腺癌），但罕见于恶性肿瘤（表3）。在77例伴EZH1突变的甲状腺肿瘤中，71例（92%）为良性，3例（4%）为微浸润FTC，1例（1%）为微浸润Hürthle细胞癌[8,14-16]。其余2例为滤泡性PTC，由TCGA研究报道[5]。包括本研究在内的6组数据的统计显示，整体EZH1突变率在良性（n=）、交界性（NIFTP，n=50）和恶性（n=）中分别为13.5%，0%和0.7%（图5）。良性组（13.5%，95%置信区间=10.6%-17.1%）与恶性组（0.7%，95%置信区间=0.2%-1.5%）之间存在显著差异（P0.）。
Figure1
Fig.1.ThelandscapeoffunctionalsomaticmutationsinNRAS,HRAS,KRAS,EIF1AX,BRAF,EZH1,andTERTgenesdetectedinfollicular-patternedthyroidtumors(n=)andclassicpapillarythyroidcarcinoma(n=).Thefrequencyofmutationisindicatedintheleftaxis.FA,follicularadenoma;FTC,follicularthyroidcarcinoma;NIFTP,noninvasivefollicularthyroidneoplasmwithpapillary-likenuclearfeatures;HA,Hürthlecelladenoma;HCC,Hürthlecellcarcinoma;PDTC,Poorlydifferentiatedthyroidcarcinomaarisinginawelldifferentiatedfollicularneoplasm.
Figure2
Fig.2.Thelandscapeofsomaticmutationsinfollicular-patternedthyroidtumorsaccordingtohistologicsubtypes.AlltumorswithBRAFmutationhadonlyp.KE.Greencolorindicatespointmutation.Purplecolorindicatespromotermutation.NIFTP,noninvasivefollicularthyroidneoplasmwithpapillary-likenuclearfeatures;PDTC,Poorlydifferentiatedthyroidcarcinomaarisinginawelldifferentiatedfollicularneoplasm.
Figure3
Fig.3.Representativehistologicimagesofthefollicular-patternedthyroidtumors.AandB,HürthlecelladenomawithanEZH1YFmutation.A,Thetumorhasa北京哪里治白癜风儿童白颠疯如何确诊
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