北京皮炎医院专家 http://news.39.net/bjzkhbzy/180306/6083932.html
郑爱琳1,2宋颖2罗蓉1李启富2
1重庆医院健康管理中心；2重庆医院内分泌科
摘要
原发性醛固酮增多症(primaryaldosteronism，PA)是最常见的继发性高血压之一。与原发性高血压患者相比，PA患者的心脑血管疾病和死亡风险更高，因此早期诊断、早期治疗至关重要。虽然国内外对PA的研究取得了巨大的进步，但其漏诊率、误诊率仍然很高。目前我国关于PA的诊治仍存在不少误区，导致部分PA患者未得到及时、准确的诊治。本文将根据国内外相关研究报道以及自身的临床体会就PA诊治的关键问题及误区进行讨论。
原发性醛固酮增多症(primaryaldosteronism，PA)，以血浆醛固酮浓度(plasmaaldosteroneconcentration，PAC)升高和血浆肾素浓度（plasmareninconcentration，PRC）降低为主要特征，是目前临床上最常见的继发性高血压病因之一［1-2］。PA按病因可分为双侧病变（约占60%）和单侧病变（占30%～40%）［3］。双侧病变包括特发性醛固酮增多症（idiopathichyperaldosteronism，IHA）、家族性醛固酮增多症等。单侧病变包括醛固酮腺瘤（aldosteroneproducingadenoma，APA）、单侧增生等，其中以APA最多见，单侧增生少见。PA的诊断流程包括：筛查、确诊、分型。分型决定了治疗方式和预后,单侧病变的PA通过手术治疗一般可以达到完全缓解或根治的目的，而双侧病变的PA，主要采用口服盐皮质激素受体拮抗剂（如螺内酯）治疗［1］。
尽管在过去的几十年里，国内外对PA的研究取得了巨大进步,但PA的知晓率仍低于理想水平。大量的PA患者被视为原发性高血压患者而未得到及时、正确的诊治［4］。课题组近期在国内部分1～3级医院对PA的诊治现状和相关知识进行了初步调查，结果显示：医院内科医生的PA相关知识较为缺乏，表现为不了解诊治流程、筛查意识低、无相应检测技术等，并且相当一部分医生对PA的诊治存在诸多误区（待发表）。在此，笔者结合国内外相关研究报道以及自身的临床体会，阐述目前我国关于PA诊治的常见误区。
关于PA诊治的常见误区
误区1PA是一种少见病或罕见病
临床上，仍有不少医生认为PA是一种少见病或罕见病（罕见病：根据世界卫生组织的定义，罕见病为患病人数占总人口0.65‰～1‰的疾病或病变），从而降低了对PA的重视程度，导致其筛查率低。Mulatero等［5］在一项纳入名高血压患者的回顾性调查中发现，PA的筛查率不足10%，并且在高血压患者接受药物治疗前，只有3%的患者接受了PA相关生化指标的检测。
国外研究已经确认PA占高血压人群的5%～10%［2］。在课题组近期的研究中，我们前瞻性地对名新诊断的高血压患者进行PA筛查，结果显示PA的患病率为4%～7%［6］。根据上述患病率推算，在中国约3亿高血压患者中有15×～30×例PA病人。由此可见，PA不是少见病或罕见病，而是一种被忽略的常见病。
误区2没有低钾血症，患PA的可能性小
PA的典型表现是高血压伴低血钾，因此，不少医生认为患者仅有高血压而没有低血钾，则患PA可能性就小。年美国内分泌学会发布的PA诊治指南（简称美国PA指南）指出仅9%～37%的PA患者伴有低血钾［2］。年欧洲高血压学会发布的关于PA的遗传学、流行病学、筛查和确诊的共识（简称欧洲PA共识）也指出，低血钾仅在一部分PA患者中出现［7］。课题组前期研究也显示，新诊断的PA患者中伴有低血钾者仅有17.5%［6］。所以若仅在伴有低血钾的高血压人群中进行PA的筛查，那么只有少部分的PA患者被发现。
PA的患病率高、危害大，且常无特异性临床表现（如高血压伴低血钾）。因此日本PA指南已经推荐对所有的高血压患者进行至少一次筛查，而非仅针对PA高危人群进行筛查［8］。国际部分权威专家也支持这种观点［1］。
误区3PA患者一定PAC高、PRC低
正常人PAC及PRC可受多种因素影响，存在较大的异质性和波动性，PAC及PRC范围较大。PA为肾上腺醛固酮自主过度分泌，典型患者表现为PAC高和PRC低。但在临床实际工作中PA患者的PAC和PRC可以在正常范围内，故不能仅凭PAC不高或PRC不低就排除PA。换句话说，PA患者的PAC可增高也可正常，PRC可降低也可正常。
在既往的一项研究中，分别纳入67名原发性高血压患者、23名PA患者和名健康成人，该研究结果显示，采用质谱法、化学发光法(进口、国产迈瑞)、放射免疫法测定的总人群的PAC(pg/ml)检测值分别为51.8(34.7～80.2)、84.5(59.4～.0)、99.8(64.2～.6)、.4(.1～.6)，而PA患者的PAC（pg/ml）检测值在质谱法、化学发光法(进口、国产迈瑞)、放射免疫法分别为97.0(53.2～.4)、.0(.0～.0)、.3(.1～.5)、.3(.2～.1)［9］。由此可见，PAC的检测结果受检测方法的影响较大。即使采用同种检测方法，PA患者的PAC的检测值也会出现较大波动，因此，PAC增高可以提示PA，但其浓度正常不能作为PA的排除指标。同样，PRC降低可以提示PA，但其浓度正常也不能作为PA的排除指标。
误区4肾素活性测定优于肾素浓度测定
传统的筛查方法为测定PAC/血浆肾素活性(plasmareninactivity，PRA)值。近年来随着技术的进步，可直接测定PRC(又称直接肾素浓度Directreninconcentration，DRC)，进而获得PAC/PRC值，用于PA筛查。
目前临床上常采用放射免疫法间接测定PRA和化学发光法直接测定PRC。研究显示，只要能够确保这两种检测方法的准确性，筛查效力是相当的［10］。但是，化学发光法容易标准化，可同时测定醛固酮水平，且从技术上更省时、省力，便于推广应用，有取代放射免疫法的趋势。Dorrian等［11］对名高血压患者的血浆标本分别采用化学发光法测定PRC和放射免疫法测定PRA，结果显示：PRC与PRA的相关系数r=0.93，P0.05，提示PRC与PRA有良好的相关性。Morganti等［12］进行了一项多中心试验，比较同一血标本采用化学发光法测定PRC和放射免疫法测定PRA在各实验室的重复性，结果表明，12个实验室PRA的平均批间差异为8.5%，而PRC仅4.5%，较PRA减少近一半(P0.05)，提示PRC的可重复性优于PRA。由此可见，PRC测定对于PA的诊断并不劣于PRA测定。
值得注意的是，尽管国内已上市了多个厂家的化学发光法测定PRC的试剂盒，但这些试剂盒并未标准化，且质量参差不齐。各实验室（包括第三方实验室）应选择高质量的产品，并建立完善的质控体系。此外，根据不同品牌的化学发光法测定试剂盒，可能需要建立相应的、特异性PA筛查和确诊的肾素浓度切点。
误区5筛查前必须药物洗脱
临床上常见的降压药，如二氢吡啶类钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensionconvertingenzymeinhibitor,ACEI）、血管紧张素转换酶受体抑制剂（angiotensionreceptorblocker,ARB）、利尿剂等，可能会影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统，并导致PA筛查的假阴性或假阳性。年美国PA指南提出PA筛查前需进行“药物洗脱”：停用包括螺内酯在内的利尿剂不少于4周；停用β-受体阻滞剂、中枢α2-受体激动剂、非甾体抗炎药、二氢吡啶类钙通道阻滞剂、ACEI及ARB不少于2周［2］。临床实践中，由于担心血压波动、耗时较长、方便性差等原因，这种看似合理的、严苛的药物洗脱方式导致很多医生和病人放弃了PA的筛查，这是导致PA诊断率低的重要原因之一。
事实上，螺内酯、ACEI、ARB、二氢吡啶类钙通道阻滞剂、利尿剂等常用降压药物由于能增加肾素水平、降低醛固酮水平，确实可以导致筛查结果出现假阴性，但是若筛查结果为阳性，则仍提示筛查对象可能为PA患者。曾有研究比较降压药物对PA筛查效率的影响，结果显示：筛查前使用α受体阻滞剂(如多沙唑嗪)、ACEI(如福辛普利)可以降低血压水平，而不会干扰筛查试验的准确性；二氢吡啶类钙通道阻滞剂(如氨氯地平)导致筛查结果呈假阴性的概率也仅1.8%［13］。从这个意义上来说，PA筛查前药物洗脱步骤的确可以增加筛查结果的可靠性，但是当存在特殊情况或个人原因等，导致患者不能完成药物洗脱时，依然可以进行筛查，故不能过度强调药物洗脱，这样会“因小失大”“得不偿失”，导致很多PA患者被漏诊。
值得注意的是，若筛查结果处于临界状态或阴性，但临床高度怀疑PA时（如高血压伴低血钾、伴肾上腺结节或难治性高血压），仍须进行严格的药物洗脱后再次筛查，以免漏诊不典型的患者。
误区6盐水负荷试验优于卡托普利抑制试验
PA的确诊试验包括氟氢可的松抑制试验（fludrocortisonesuppressiontest，FST）、卡托普利抑制试验（captoprilchallengetest，CCT）、盐水负荷试验（salineinfusiontest，SIT）、口服钠负荷试验（oralsodiumloadingtest，OSLT）等，但指南并未推荐哪种确诊试验最为理想。
CCT和SIT为我国目前临床上常用的PA确诊试验，但国外早期的一些报道，认为CCT的敏感性和特异性不及SIT。近期，我们进行的一项前瞻性研究，纳入名PA患者和名原发性高血压患者，以FST为金标准来比较CCT和SIT诊断效能，结果显示CCT和SIT曲线下面积均为0.96(95%置信区间，CI：0.92～0.98)［14］。由此可见，CCT和SIT对PA诊断效能均较好。CCT由于安全性高、成本低、门诊易开展，具有一定的推广应用优势，它是一个可行的优选方案。
关于CCT结果的判断，我们的研究提出采用CCT(上午立位口服50mg卡托普利)后2h血醛固酮浓度pg/ml作为切点，诊断灵敏度和特异度均为90%，优于美国指南推荐的血醛固酮浓度抑制30%作为标准的判定方法［14］。近期年欧洲PA和中国PA共识均推荐采用以CCT后2h血醛固酮浓度pg/ml作为PA诊断切点［7,15］。
误区7立卧位试验可以鉴别PA的类型
由于APA患者的PAC有昼夜节律，且基本不受血管紧张素Ⅱ水平变化的影响，反之，IHA则对血管紧张素Ⅱ十分敏感，因此在20世纪70年代左右，立卧位试验曾用于PA的诊断分型。年美国PA指南指出，在一项回顾性分析中，名经手术诊断为APA的患者，若采用立卧位试验加以鉴别，准确率达85%［2］。但该指南并未推荐立卧位试验用于PA的分型诊断，且年欧洲PA共识也未再提及立卧位试验。然而，对于肾上腺静脉取血（adrenalvenoussampling，AVS)没有成功，而肾上腺CT显示也确实有单侧肿块的患者，一些专家建议采用立卧位试验来加以辅助鉴别。
PA的分型诊断一直是临床上的难点和关键，决定了个体治疗方案的正确性，并影响患者预后。目前仍有不少临床医生主要依赖影像学（如CT）特点进行分型判断，但多项研究表明其准确率仅为54%～64%［2,16］。国内外指南或共识均推荐AVS作为PA分型诊断的“金标准”。
误区8可完全依赖肾上腺CT结果决定是否行手术治疗
临床上，不少临床医生依据高血压、低钾血症、PAC高、PRC低等典型表现，结合肾上腺CT发现腺瘤样结节，就冒然进行手术。实际上，CT仅是形态学检查，无法肯定结节一定具有分泌醛固酮的功能。另外，CT并不能发现所有腺瘤，特别是直径小于1cm的微腺瘤。单侧或双侧肾上腺皮质增生的CT扫描也可呈“结节样”“腺瘤样”改变［17］。此外，40岁以上的PA患者，常常伴有无功能腺瘤，因此仅通过CT检查无法明确所见结节是否是APA［18］。在一项对名同时接受CT和AVS评估PA的研究中，CT和AVS的吻合率仅53%［16］。且随着年龄增加，CT和AVS的一致率会进一步下降［19］。因此，我们不能轻信CT结果，AVS才是PA分型的“金标准。
但是，对于个别患者，美国PA指南也推荐不必行AVS，可直接根据CT结果进行手术。但需满足以下条件：①年龄小于35岁；②有高血压、自发性低血钾、PAC明显增高、PRC低等典型PA表现；③CT示单侧肾上腺典型腺瘤，对侧肾上腺正常的患者。
误区9应该对APA行肿瘤剥离术
版《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》提出，“APA首选腹腔镜下肾上腺切除术，尽可能保留肾上腺组织”，从而导致国内许多医生陷入“APA应该行肿瘤剥离术”的误区。Ishidoya等［20］报道在接受手术的APA患者中，29例患者行肾上腺部分切除，63例行肾上腺全切术，全切组中有17例（27%）患者术后病理检查报告显示肾上腺含多个结节。年美国PA指南已经推荐单侧肾上腺全切术治疗APA，其主要依据是AVS只能确定哪一侧为醛固酮的优势分泌，而无法明确具体的病变部位、数量多少、病变性质，并且CT显示仅有单个“肿瘤”的PA患者，往往术后会发现多个结节，因此部分切除术可能出现术后不缓解的现象。法国内分泌学会发表的《原发性醛固酮肾上腺手术共识》也推荐肾上腺全切术治疗APA。该共识指出10%～25%的APA患者伴有多个CT无法识别的结节，且不能确定这些结节是否会分泌醛固酮，因此肾上腺部分切除术可能会增加复发的风险［21］，原则上应选择整个患侧的肾上腺全切而非肿瘤剥离术或者部分切除术。
误区10PA手术后血压一定恢复正常
《年原发性醛固酮增多症术后疗效国际共识》（PrimaryAldosteronismSurgeryOut
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