甲状腺疾病相干问题讨论
内一科董志春
病例1
女，48岁。心悸出汗体重改变2月。
患者约于2月前，无明显诱因下出现心悸出汗，较紧张，睡眠差，有时手抖，颈部不适，体重下落约3KG。来院检查，心电图提示窦性心动过速，甲状腺功能：FT37.2pmol/l，FT.21pmol/l，TSH0.01uIU/ml，TPO54.00IU/ml，TG85.00IU/ml，拟诊“甲亢”，予PTUmgtid鲨肝醇片50mgtid。3周后复诊，症状改良，体重恢复至原水平，检查甲状腺功能：FT32.11pmol/l，FT49.42pmol/l，TSH0.02uIU/ml，继续原方案医治。再1月后来检查甲状腺功能，化验FT32.18pmol/l，FT48.47pmol/l，TSHuIU/ml，体重增加约6KG，来本科门诊，收住入院。
诊断？
概念：
甲状腺功能亢进症（甲亢）和甲状腺毒症
弥漫性毒性甲状腺肿伴甲亢（GD)
甲状腺性能正常性病变综合症（1、正常T4低T3变异型；2、低T4低T3变异型；3、高T4变异型）
亚临床甲亢
甲状腺功能亢进症Graves病定义
甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）指各种缘由致使甲状腺激素（TH）分泌过量，引发神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一种临床综合征。
Graves病（GD）:弥漫性毒性甲状腺肿伴甲状腺机能亢进是一种与TST受体抗体（TRAb）密切相干的器官（甲状腺、眼和皮肤等）特异性本身免疫性甲状腺病，但可波及全身。
甲亢的病因分类(1)
甲状腺性甲亢(弥漫性毒性甲状腺肿GD、多结节毒性甲状腺肿、毒性甲状腺瘤、自主性高功能甲状腺结节、多发性本身免疫性内分泌综合症APS伴甲亢、滤泡性甲状腺癌、新生儿甲亢、母亲甲状腺疾病而至甲亢、遗传性毒性甲状腺增生症/遗传性毒性甲状腺肿、碘甲亢)
垂体性甲亢（垂体TSH瘤，垂体型TH不敏感综合症）
伴瘤综合症或HCG相关性甲亢（恶性肿瘤（肺胃肠胰绒毛膜（分泌TSH或TSH类似物）伴甲亢；HCG相关性甲亢（绒毛膜癌、葡萄胎、侵袭性葡萄胎、多肽妊娠等）
甲亢的病因分类(2)
卵巢甲状腺肿伴甲亢
医源性甲亢
暂时性甲亢：亚急性甲状腺炎（亚急性肉芽肿性甲状腺炎、亚急性淋巴细胞性甲状腺炎（产后甲状腺炎、干扰素-а、白介素-2、锂盐等）、亚急性损伤性甲状腺炎（手术、活检、药物等）、亚急性放射性甲状腺炎）；慢性淋巴细胞性甲状腺炎
Graves病诊断和鉴别诊断1
与非GD而至甲亢鉴别
1、结节性甲状腺肿伴甲亢
2、毒性甲状腺腺瘤、多发性毒性甲状腺结节
3、妊娠期甲亢（GD、妊娠期1过性甲状腺炎、产后甲状腺炎复发、妊娠相关性甲亢、亚急性甲状腺炎）
4、碘甲亢（I型、II型）
5、虑泡状甲状腺癌伴甲亢
6、选择性垂体型TH不敏感综合症
7、先天性散发性非本身免疫性甲亢
8、家族性非本身免疫性甲亢
Graves病诊断和鉴别诊断2
与非甲亢性疾病的鉴别
1、非毒性甲状腺肿
2、神经官能症
3、更年期综合症
4、抑郁症
5、糖尿病
6、心血管系统疾病
7、消化系统疾病
8、其他非甲亢性疾病
Graves病诊断和鉴别诊断3
甲亢性肌病的病因鉴别
1、甲亢性低钾性周期性麻痹
2、甲亢性肌病
3、甲亢伴重症肌无力
4、特发性炎性肌病
Graves病诊断和鉴别诊断4
突眼的鉴别
1、单侧眼球突出
2、急性眼球突出
3、间歇性眼球突出
4、搏动性眼球突出
5、炎症性眼球突出
6、非炎症性眼球突出
7、假性眼球突出
病例2
女，27岁，因心悸消瘦月经不规则3月救治。
3月来出现心悸月经不规则，体重下落4.5KG，经检查诊断为“甲亢”，给予服用PTUmgtid，3周后化验甲状腺功能“好转”，继续使用PTUmgtid，约2月后复查甲状腺功能“基本正常”，白细胞化验“正常”，继续使用上药，约1月后出现皮疹，为全身脱屑样皮疹，轻度瘙痒，曾夜间来院急诊，斟酌“麻疹”，感染科会诊后应斟酌“麻疹”，病人自动离院，去“麻郎中”处救治。约1个月后因高热夜间来院急诊，检查全身广泛脱屑性皮疹，眉毛指甲脱落，化验肝肾功能异常，白细胞下落，医院。
诊断和进一步医治？
Graves病医治1
基础医治
药物医治
I医治
手术医治
Graves病医治2
药物医治
1、经典ATD医治（优点、缺点、疗程、不良反应、粒缺、ANCA相干血管炎、停药指证、失效、复发）
2、辅助药物医治（复方碘溶液、β受体阻滞剂、碳酸锂、过氯酸盐、阻滞-替换医治）
ATD不良反应
粒细胞减少/粒细胞缺少
药疹
肝伤害/中毒性肝炎
其他
ANCA相干血管炎
ANCA相干血管炎（狼疮样综合症）：
1、抗中性粒细胞胞质抗体而至本身免疫性血管炎
2、多见于中青年女性
3、间质性肺炎、肺出血、血尿、蛋白尿、肺-肾出血综合症
4、发热、关节肌肉酸痛、皮疹、紫癜等
5、重症病人需用大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂医治。
ANCA相干血管炎
丙基硫氧嘧啶致ANCA阳性相干小血管炎7例临床分析
丙基硫氧嘧啶（PTU）是硫脲类抗甲状腺药，是临床最经常使用的抗甲状腺药物之一。抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）是一种以中性粒细胞和单核细胞为靶抗原的自身抗体，是可用于小血管炎检测的特异性血清学诊断标记。
临床资料：在我院诊治的7例运用PTU医治后引发的ANCA阳性小血管炎患者，均符合Graves病甲亢的诊断标准，排除系统性红斑狼疮、皮肌炎、结节性多动脉炎等。其中女6例，男1例，年龄为岁，平均（35.7±21.3）岁，甲亢病史（1.5±0.8）年，常规给予PTU~mg，逐日3次口服，同时给予心得安片10~20mg，逐日3次口服或美多心安12.5~25mg，逐日2次口服。所有患者均行血、尿常规、肝肾功能、甲状腺功能、甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）、ANCA、抗核抗体全套及甲状腺B超等检测项目。
ANCA相干血管炎
序号 年龄
（岁） 性别 诊断甲亢时间（月） 服PTU致病发时间（月） PTU剂量
（mg/d）
出现血管炎前甲状腺TPO-Ab
（滴度） 出现血管炎后甲状腺TPO-Ab
（滴度） 受累
器官 医治
方案
1 28 女 17 20 37IU/ml IU/m 肾、肺、关节、皮肤、血液 MP+CTX
2 14 女 8 2 29IU/m IU/m 皮肤、关节 停PTU
3 37 女 28 24 40IU/m IU/m 皮肤、关节、血液 强的松
4 46 女 9 11 26IU/m IU/m 肾、肺、关节、淋巴结 MP+CTX
5 57 女 11 17 38IU/m IU/m 肾、肺、关节、皮肤 MP+CTX
6 47 女 10 9 24IU/m IU/m 肾、关节、皮肤 MP+CTX
7 21 男 7 6 42IU/m IU/m 肾、皮肤、眼 MP+CTX
ANCA相干血管炎
PTU是目前医治甲亢最经常使用的药物之一，其副作用总的发生率为1%~5%。轻者表现为皮疹、肝功能伤害、粒细胞减少，严重少见的不良反应包括ANCA相干小血管炎、粒细胞缺少症、中毒性肝炎等。据国外文献报导，超过20％服用PTU的甲亢患者可出现血清ANCA阳性，而其中10％～20％可出现小血管炎的临床表现。
PTU致ANCA相干小血管炎除能辨认靶抗原髓过氧化物酶（MPO）外，均同时存在辨认其他抗原，包括：蛋白酶3（PR3）、人白细胞弹力蛋白酶（HLE）、杀菌/通透性增高蛋白（BPI）和乳铁蛋白（LF）。
ANCA相干血管炎
PTU引发ANCA阳性小血管炎的病发机理：
（1）PTU代谢产物与3磷酸胸腺嘧啶竞争，从而抑制外周血淋巴细胞DNA合成，进而使免疫调节异常。
（2）PTU代谢产物与中性粒细胞的大分子结合，作为半抗原而引诱抗体产生。
（3）PTU已被证明在中性粒细胞中积聚，与MPO结合，致使MPO结构改变，这类改变在易感的人群中可能引诱ANCA的产生。
（4）PTU医治过程中如有感染，中性粒细胞被活化，释放出大量MPO，将药物转为反应性氧族而直接造成小血管内皮细胞损伤。
PTU医治期间ANCA阳性其实不罕见，只有ANCA抗体达一定效价后方病发，效价在12.U/ml之间，虽然延续PTU医治仍未产生血管炎，但当效价增加到U/ml时则出现血管炎表现，且随PTU医治时间延长ANCA阳性率增加。
PTU引发ANCA相干小血管炎多有抗MPO抗体，其机制可能与甲状腺本身有关，由于甲状腺过氧化物酶（TPO）与MPO在结构上有一定的同源性，且在PTU引发ANCA相干小血管炎患者血清中MPO-ANCA滴度与PTO抗体的变化呈平行关系。
ANCA相干血管炎
PTU引发ANCA相干小血管炎可产生在各年龄阶段，成年人多发，女性较常见，病发时间可在服PTU后数天或数年。其临床症状根据受累小血管炎的部位不同，临床表现多样，可累及全身各个系统，其中肾脏为最易受累的器官，多表现为肾炎综合征和急性肾功能不全，可有血尿、蛋白尿、水肿等症状；
国内叶华等曾对45例患者分析，76.5%肾脏受累，肾外最常见的表现是皮肤、关节、肺和血液系统受累，其中肺受累时表现轻重不一，轻者仅表现为咳嗽，重者出现咯血、急性呼吸衰竭、肺间质纤维化等；皮肤黏膜受累，多表现为：皮肤坏死性溃疡、过敏性紫癜、皮下结节、多形红斑等；非特异性临床表现有发热、关节肌肉疼痛等表现；血液系统受累表现为贫血，多为中重度贫血。
ANCA相干血管炎
Graves病甲亢患者使用PTU期间，一旦出现Graves病甲亢之外的临床表现，不管服药时间长短，均要除外ANCA相关性血管炎，尤其是TPO抗体阳性患者。
ANCA相干血管炎
PTU致ANCA阳性小血管炎需具有以下特点：
(1)有Graves病甲亢服用PTU的病史。
(2)甲亢外非特异性临床表现：发热、乏力、纳差、体重下降等表现，受累脏器包括：肾脏、肺、关节、肌肉、皮肤、血液等。
(3)停服PTU后甲亢外症状减轻或消失。
(4)P-ANCA阳性或滴度增高。
(5)组织活检有血管炎表现。
PTU医治Graves病甲亢期间，应警惕PTU而至ANCA相干小血管炎，一旦怀疑应立即停用PTU，根据临床表现、抗体滴度及组织活检等明确诊断，根据脏器受累程度，给予适当医治，如果有肾、肺等重要脏器受累，需使用糖皮质激素及免疫抑制剂医治，若疗效不显可予血液净化医治，临床症状减缓后，不能再次使用PTU，以避免复发。若Graves病甲亢症状严重，应采取放射性I和甲状腺次全切除医治。总之，初期诊断和公道医治对治愈PTU致ANCA相关性血管炎，改良预后有重要和积极的意义。
失效和复发
ATD医治失效：1、家族遗传；2、碘过量；3、药物剂量不足；4、诊断毛病
停用ATD后复发：1、要求除临床表现及T3T4和TSH正常外，T3抑制实验或TRH兴奋实验也正常才停药；2、TSAB转阴提示复发可能性较小；3、对药物严重过敏或经长时间药物医治仍疗效不佳者改用其他方法医治。
停药指证：1、不管是不是复发，ATD医治.5年后均需斟酌停药；2、TSAB转阴或抑制性抗体阳性（或滴度升高）；3、伴本身免疫性甲状腺炎；4、T3型甲亢；5、甲状腺肿不明显或在医治进程中逐步缩小；6、小剂量ATD能长时间保持正常甲状腺功能；7、TRH兴奋性实验正常
病例3
女，26岁，甲状腺功能检查异常1天
妊娠10周，妇科检查甲状腺功能：TT33.23nmol/l，TT4,.51nmol/l，FT37.21pmol/l，FT.15pmol/l，TSH0.01uIU/ml
2周来有剧烈恶心呕吐
诊断和处理？
妊娠期甲亢
GD
妊娠期1过性甲状腺炎
产后甲状腺炎复发
妊娠相关性甲亢
亚急性甲状腺炎
妊娠相关性甲亢（HHG）：1、甲亢较轻；2、血HCG显著升高，TSAb和其他甲状腺自身抗体阴性；3、分娩后甲亢消弱。
妊娠合并甲亢：体重不随妊娠月份相应增加；四肢近端肌肉消瘦；休息时心率大于次/分；TSAb阳性
妊娠期甲亢的医治
1医治目的：使母亲到达轻微甲亢或甲状腺功能正常上限，预防胎儿甲减；母体血FT4升高，TBI阳性时用硫脲类医治，保持胎儿euthyriod状态
2医治：（1）仅用PTU控制病情；（2）PTU用量以控制血FT3和FT4在正常上限，TSH控制在0..5为好；（3）如孕周甲亢控制可停药待产；（4）筛查新生儿甲亢和甲减
3妊娠相关性甲亢医治：病情视察，不予ATD医治；对症处理
4、产后GD的医治：典型GD医治与一般GD相同；暂时性GD用β受体阻滞剂。
带给你思考：
病例4
女，28岁，甲状腺功能检查异常1天
妊娠13周，妇科检查甲状腺功能：TT31.56nmol/l(0..10)，TT.28nmol/l(66.00-.00)，FT35.20pmol/l(3..80)，FT.10pmol/l(12..00)，TSH4.55uIU/ml(0..2)
无自觉不适。
否认有甲状腺疾病史。
带给你思考：
诊断？
如何进一步检查？
目前医治？
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