妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南
（第二版）
《中华内分泌代谢杂志》年第35卷第8期
《中华围产医学杂志》年第22卷第8期
第七部分
妊娠期甲状腺毒症
快速链接：
指南问答l41（07）-妊娠期甲状腺毒症的病因有哪些
指南问答l42（07）-妊娠一过性甲状腺毒症（GTT）如何诊断
指南问答l43（07）-妊娠一过性甲状腺毒症（GTT）如何处理
指南问答l44（07）-Graves病甲亢妇女孕前治疗方法如何选择
指南问答l45（07）-妊娠期未控制的甲亢对母胎有何不良影响？
指南问答l46（07）-控制妊娠期甲亢如何选择药物
指南问答l47（07）-妊娠期应该停止或改变ATD治疗吗
指南问答l48（07）-如何确定妊娠期甲亢的控制目标和监测频率
指南问答l49（07）-妊娠期间可否手术治疗甲亢
指南问答l50（07）-妊娠妇女TRAb滴度测定的意义
指南问答l51（07）-如何诊断胎儿和新生儿甲亢
指南问答l52（07）-Graves病甲亢患者哺乳期如何治疗
问题41：妊娠期甲状腺毒症的病因有哪些？
妊娠期甲状腺毒症患病率为1%，其中临床甲亢占0.4%，亚临床甲亢占0.6%。分析病因，Graves病占85%，包括妊娠前和新发Graves病；妊娠一过性甲状腺毒症（GTT）占10%；甲状腺高功能腺瘤、结节性甲状腺肿、甲状腺破坏以及外源性甲状腺激素过量应用等[93-94]。
问题42：GTT如何诊断？
GTT发生在妊娠前半期，呈一过性，与hCG产生增多、过度刺激甲状腺激素产生有关。临床特点是妊娠8~10周发病，出现心悸、焦虑、多汗等高代谢症状。GTT比Graves病更易引起高甲状腺素血症[95]，血清FT4和TT4升高，血清TSH降低或者检测不到，甲状腺自身抗体阴性。本病与妊娠剧吐相关，30%~60%妊娠剧吐者发生GTT。Tan等[96]报告了39例短暂性甲亢合并妊娠剧吐病例，FT4在妊娠8~9周升高至40pmol/L，在妊娠14~15周恢复正常；TSH在妊娠19周仍处于被抑制状态。GTT需要与Graves病甲亢鉴别，后者常伴有弥漫性甲状腺肿、眼征及TRAb、TPOAb阳性；T3升高较T4更明显。
推荐：妊娠早期血清TSH＜妊娠期特异性参考范围下限（或0.1mU/L），提示可能存在甲状腺毒症。应当详细询问病史、体格检查，进一步测定T4、T3、TRAb和TPOAb。禁忌I摄取率和放射性核素扫描检查（推荐级别A）。
推荐：血清TSH低于妊娠期特异性参考范围下限（或0.1mU/L），FT4＞妊娠期特异性参考范围上限，排除甲亢后，可以诊断GTT（推荐级别A）。
问题43：GTT如何处理？
GTT以对症治疗为主。妊娠剧吐需要控制呕吐，纠正脱水，维持水电解质平衡。不主张给予ATD治疗[97]，一般在妊娠14~18周，血清甲状腺素水平可以恢复正常。当GTT与Graves病甲亢鉴别困难时，如果症状明显及FT4、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）升高明显，可以短期使用ATD（如PTU）。否则可以观察，每1~2周复查甲状腺功能指标，GTT随hCG下降逐渐缓解。如需对症治疗，可短时小剂量使用β受体阻滞剂，需要密切随访。
推荐：GTT与胎盘分泌高水平的hCG有关，治疗以支持疗法为主，纠正脱水和电解质紊乱。不主张给予ATD治疗。如病情需要，可以考虑应用β受体阻滞剂（推荐级别A）。
问题44：Graves病甲亢妇女孕前治疗方法如何选择？
Graves病甲亢孕龄妇女如计划妊娠，建议最好在甲状腺功能正常且病情平稳的情况下，即在治疗方案不变的情况下，2次间隔至少1个月的甲状腺功能测定结果在正常参考范围内。ATD治疗、I治疗和甲状腺手术各有利弊，应当与每一位计划妊娠的患者共同探讨治疗方案。
如果Graves病患者选择甲状腺手术切除或者I治疗，要注意以下几点：
（1）患者TRAb高滴度，计划在2年内妊娠者，应当选择甲状腺手术切除。因为应用I治疗后，TRAb保持高滴度持续数月之久，可能影响胎儿[98]；（2）I治疗前48h，需要做妊娠试验，核实是否妊娠，以避免I对胎儿的辐射作用；（3）甲状腺手术或者I治疗后6个月再妊娠，目的是使甲状腺功能正常且稳定。如果Graves病患者选择ATD治疗，MMI和PTU对母亲和胎儿都有风险，建议计划妊娠前停用MMI，改换PTU。
推荐：已患Graves病甲亢的妇女最好在甲状腺功能控制至正常并平稳后妊娠，以减少妊娠不良结局（推荐级别A）。
问题45：妊娠期未控制的甲亢对母胎有何不良影响？
妊娠期甲状腺功能状态与妊娠结局直接相关[99-]。甲亢控制不良与流产、妊娠期高血压疾病、早产、低出生体重儿、胎儿生长受限、死产（胎儿在分娩时死亡）、甲状腺危象及妊娠妇女充血性心力衰竭相关[99,-]。有研究提示胎儿暴露于过多的母体甲状腺激素，可能会导致远期患癫痫和神经行为异常的发生风险增加[]。一项对妊娠妇女FT4水平与子代智力和脑皮质容量的研究显示，FT4升高和降低均影响子代智力和脑皮质容量[45]。
母体甲状腺激素水平高，能够通过胎盘进入胎儿体内，进而抑制胎儿垂体TSH，导致胎儿甲亢、新生儿生后一过性中枢性甲减。
问题46：控制妊娠期甲亢如何选择药物？
常用的ATD有2种：MMI和PTU。MMI致胎儿发育畸形已有报告，主要是皮肤发育不全和“MMI相关的胚胎病”，包括鼻后孔闭锁、食道闭锁、颜面畸形等[-]。妊娠6~10周是ATD导致出生缺陷的危险窗口期，MMI和PTU均有影响，PTU相关畸形发生率与MMI相当，只是程度较轻[]。所以在妊娠前和妊娠早期优先选择PTU。美国食品药品管理局报告，PTU可能引起肝脏损害，甚至导致急性肝功能衰竭，建议仅在妊娠早期使用PTU，以减小造成肝脏损伤的概率[]。在PTU和MMI转换时应当注意监测甲状腺功能变化及药物不良反应，特别是血常规和肝功能。
β受体阻滞剂，例如普萘洛尔20~30mg/d，每6~8小时1次，对控制甲亢高代谢症状有帮助。应用β受体阻滞剂长期治疗与胎儿生长受限、胎儿心动过缓和新生儿低血糖相关，使用时应权衡利弊，且避免长期使用[]。β受体阻滞剂可用于甲状腺切除术前准备。
LT4与ATD联合应用可能增加ATD剂量。ATD容易通过胎盘而LT4不易通过，因此，在妊娠后半期会导致胎儿甲状腺肿及甲减。如果妊娠妇女既往行甲状腺手术或I治疗，TRAb水平高并通过胎盘导致了单纯胎儿甲亢，此时应用ATD治疗胎儿甲亢，而用LT4维持母体甲状腺功能正常。
推荐：除外单纯胎儿甲亢这种少见情况，控制妊娠期甲亢，不推荐ATD与LT4联合用药。因为这样会增加ATD的治疗剂量，导致胎儿出现甲状腺肿和甲减（推荐级别D）。
问题47：妊娠期应该停止或改变ATD治疗吗？
鉴于ATD有导致胎儿出生缺陷的风险，建议正在接受ATD治疗的妇女一旦确定妊娠，立即检测甲状腺功能和TRAb，并在妊娠早期密切监测甲状腺功能。根据FT4和T3水平，决定是否应用ATD治疗，尽量在致畸关键期（妊娠6~10周）之前停药。
有些患者在妊娠早期停用ATD后甲亢可能复发或加重。复发风险较大的因素包括：妊娠前ATD治疗的时间短（＜6个月）、TSH水平低、MMI每天剂量超过5~10mg或PTU~mg才能维持甲状腺功能正常、有活动性眼病或巨大甲状腺肿和高水平TRAb。尽管有些患者有上述复发的风险，是否应用ATD，要取决于妊娠期FT4水平和患者的临床症状。
妊娠早期首选PTU，如果不能应用PTU，MMI可以作为第二选择用药。ATD的剂量取决于T4升高的程度和症状的严重程度。MMI与PTU的等效剂量比约为1︰（10~20），PTU每天2~3次，分开服用。
如果在妊娠早期之后需要继续ATD治疗，目前尚无证据支持继续应用PTU或转换成MMI。因为2种药物均可能有副作用，而且转换药物可能导致甲状腺功能变化。
推荐：正在服用MMI或PTU的备孕妇女，如果妊娠试验阳性，可暂停ATD并立即检测甲状腺功能和甲状腺自身抗体。根据临床表现和FT4水平决定是否用药（推荐级别A）。
a.有些患者在确诊妊娠后，可以停用ATD。停药决定需要考虑到病史、甲状腺肿大小、疗程、孕前ATD剂量、最近甲状腺功能结果、TRAb水平和其他临床因素（推荐级别C）。b.停药后，如果FT4正常或接近正常，可以继续停药。每1~2周做临床评估和TSH、FT4或TT4、T3检测。如果FT4继续维持正常，妊娠中、晚期可每2~4周检测1次甲状腺功能。根据每次评估结果，决定是否继续停药观察（推荐级别C）。c.有些患者停药后，甲亢症状加重，FT4或TT4、T3升高明显，建议继续应用ATD。妊娠早期优先选择PTU，MMI为二线选择（推荐级别A）。d.既往应用MMI的妊娠妇女，若在妊娠早期需要继续治疗，如可以应用PTU，应该尽快转换成PTU。MMI和PTU的剂量转换比例为1︰（10~20）（推荐级别B）。e.如果在妊娠早期之后需要继续ATD治疗，妊娠中、晚期是否将PTU改换为MMI没有明确推荐（推荐级别C）。问题48：如何确定妊娠期甲亢的控制目标和监测频率？
ATD、TRAb和母体甲状腺激素均可以通过胎盘屏障。当妊娠20周胎儿甲状腺建立自主功能后，ATD和TRAb会作用到胎儿甲状腺。为了避免对胎儿的不良影响，应当使用最小有效剂量的ATD实现控制目标，即妊娠妇女血清FT4或TT4水平接近或者轻度高于参考范围上限[]。
在妊娠早期，建议每1~2周检测1次甲状腺功能，及时调整ATD用量，避免ATD的过度治疗，减少胎儿甲状腺肿及甲减的可能性。妊娠中、晚期每2~4周检测1次，达到目标值后每4~6周检测1次。妊娠期血清FT4/TT4是甲亢控制的主要监测指标，而不是TSH，因为使血清TSH正常时，有可能导致T4水平降低。当T3很高或T3型甲亢时，需要监测血清T3。有文献报道母体TT3达到正常时，胎儿的TSH已经升高[]。部分患者即使TT4、FT4正常甚至降低，血清TT3仍然升高，Graves病症状明显。为了使母体血清TT3水平正常而增加ATD剂量会导致胎儿出生时血清TSH水平升高，因此临床需仔细评估胎儿及母体情况以达到ATD剂量的使用平衡。
从自然病程看，Graves病甲亢在妊娠早期可能加重，此后逐渐改善。所以，妊娠中、晚期可以减少ATD剂量，在妊娠晚期有20%~30%的患者可以停用ATD[]。但在伴有高水平TRAb的妊娠妇女中，ATD需持续应用直到分娩。Graves病症状加重经常发生在分娩后[]。
推荐：妊娠期监测甲亢的控制指标首选血清FT4/TT4。控制的目标是应用最小有效剂量的PTU或者MMI，使血清FT4/TT4接近或者轻度高于参考范围上限（推荐级别A）。
推荐：妊娠期应用ATD治疗的妇女，建议FT4或TT4、T3和TSH在妊娠早期每1~2周检测1次，妊娠中、晚期每2~4周检测1次，达到目标值后每4~6周检测1次（推荐级别B）。
问题49：妊娠期间可否手术治疗甲亢？
妊娠期甲亢行甲状腺切除术的适应证是：
（1）对ATD过敏或存在药物禁忌证；（2）需要大剂量ATD才能控制甲亢；（3）患者不依从ATD治疗。如果确需手术，最佳时间是妊娠中期。手术后测定妊娠妇女TRAb滴度，以评估胎儿发生甲亢的潜在危险性[]。可以短期应用碘化钾溶液[]和β受体阻滞剂行术前准备。推荐：妊娠期原则上不采取手术治疗甲亢。如果确实需要，行甲状腺切除术的最佳时机是妊娠中期（推荐级别A）。
问题50：妊娠妇女TRAb滴度测定的意义？
TRAb滴度是Graves病活动的主要标志。TRAb滴度升高提示可能发生胎儿/新生儿的甲亢、甲减（包括中枢性甲减）。上述并发症的发生与下述因素有关：
（1）妊娠期间甲亢控制不佳可能诱发短暂的胎儿中枢性甲减[99]；（2）过量ATD与胎儿及新生儿甲减有关[]；（3）在妊娠后半期时高滴度TRAb是胎儿或新生儿甲亢或甲减[]的危险因素；（4）95%活动性Graves病甲亢的TRAb滴度升高，放射性碘治疗后血清TRAb的水平高于手术切除术后[98]。妊娠Graves病需要监测TRAb的适应证[2]：
（1）有活动性甲亢，未治疗或应用ATD治疗；（2）放射性碘治疗病史；（3）既往妊娠娩出的新生儿患甲亢者；（4）曾在妊娠期间行甲状腺切除术治疗甲亢。活动性Graves病或者既往有Graves病甲亢病史的妊娠妇女，胎儿及新生儿甲亢的发病率分别为1%和5%，如果未及时诊断和予以治疗会增加胎儿/新生儿甲亢的发病率及病死率[]。大多数患者血清TRAb水平随妊娠周数增加而下降。
胎儿甲状腺在妊娠20周建立自主功能，如果妊娠早期TRAb阳性，在妊娠20周左右需要检测TRAb。但是，也有1例报道在妊娠18周母亲行放射性碘消融和甲状腺切除术后数年仍产生过多的TRAb，导致了胎儿Graves病[]。妊娠晚期测定血清TRAb有助于评估妊娠结局。高滴度的TRAb（高于参考范围上限3倍以上）提示需要对胎儿密切随访，最好与母胎医学的医生合作。产后，新生儿清除来自母体的ATD比TRAb迅速，因此新生儿可发生甲亢[-]。
如果应用ATD的妊娠妇女血清TRAb转阴，为了避免胎儿患甲减及甲状腺肿，可尝试减少或停用ATD。
既往经过ATD治疗后，病情缓解且甲状腺功能正常的妇女，妊娠期不需要监测血清TRAb。
推荐：既往应用过放射性碘治疗、或手术治疗、或正在应用ATD治疗的Graves病妊娠妇女，在妊娠早期检测血清TRAb（推荐级别A）。
a.如果妊娠早期血清TRAb阴性，妊娠期间不需要再次检测（推荐级别B）。b.如果妊娠早期血清TRAb升高，建议在妊娠18~22周再次检测（推荐级别A）。c.如果妊娠18~22周时血清TRAb升高或开始应用ATD，在妊娠晚期需再次检测血清TRAb，以评估胎儿及新生儿监测的必要性（推荐级别A）。问题51：如何诊断胎儿和新生儿甲亢？
Graves病妊娠妇女胎儿和新生儿甲亢的患病率约为1%。Mitsuda等[]报告了例Graves病妊娠妇女的妊娠情况，其中新生儿甲亢（包括亚临床甲亢）发生率为5.6%，新生儿一过性甲减发生率为10.7%。母体甲状腺刺激性抗体（TSAb）通过胎盘到达胎儿，刺激胎儿甲状腺引起甲亢，这主要发生于存在高滴度TRAb（TRAb＞5U/L）的Graves病妇女。通常于妊娠中期发病，先有胎儿甲亢，生后为新生儿甲亢。新生儿体内的TSAb平均持续1个月，可以延至生后4个月。随着新生儿TSAb消失，甲亢缓解。
胎儿心动过速是怀疑胎儿甲亢的最早体征，即心率＞次/min，持续10min以上。胎儿甲状腺肿是另一个重要体征，发生在心动过速之前。超声检查是发现甲状腺肿的主要方法。超声检查还可以发现胎儿骨龄加速、生长受限、充血性心力衰竭以及水肿[-]。
新生儿甲亢的症状和体征通常在生后10d左右出现，由于母体ATD或抑制性抗体同时存在，症状体征可能推迟至数天后。具有甲亢高危因素的新生儿，如存在甲状腺毒症的血清学证据、妊娠期母亲ATD用药史、母体TRAb滴度较高（超过参考范围上限3倍）、具有新生儿甲亢家族史等，在生后均应密切监测甲状腺功能。出现明显甲状腺毒症症状，血清FT3、FT4、TT3或TT4水平增高和TSH降低，即可诊断新生儿甲亢。
新生儿甲亢的治疗包括ATD、碘剂和其他支持对症处理。由TRAb所致的新生儿甲亢为暂时性，当母体抗体从新生儿体内清除后即可恢复正常。
推荐：对妊娠后半期母体甲亢不能控制或存在高滴度TRAb（高于参考范围上限3倍）的妊娠妇女，需要从妊娠中期开始监测胎儿心率，超声检查胎儿的甲状腺体积、生长发育情况、羊水量等。对具有甲亢高危因素的新生儿，应密切监测其甲状腺功能（推荐级别A）。
问题52：Graves病甲亢患者哺乳期如何治疗？
研究证实，只有非常少量的PTU可从母体血清进入乳汁。9例哺乳期妇女口服PTUmg，测定服药后4h的乳汁PTU浓度，仅为服用剂量的0.%~0.%。如此计算，服用PTUmg/d的妇女，每天通过乳汁向婴儿喂服PTUμg（0.mg）[]。这个剂量远低于治疗剂量，对母乳喂养的婴儿没有风险。其他的研究也证实了服用PTU的甲亢患者母乳喂养的婴儿甲状腺功能正常[2]。
MMI转移到母乳中的药物比例较PTU高4~7倍。MMI服用剂量的0.1%~0.2%会进入母乳[-]。MMI单一剂量为40mg时，会有70μg（0.07mg）进入母乳喂养的婴儿体内。几项研究单独调查了母亲服用低至中等剂量MMI对母乳喂养婴儿甲状腺功能的影响，结果发现几乎所有参与研究的新生儿甲状腺功能均正常[-]。研究发现甲亢患者哺乳期服用MMI后，母乳喂养子代的语言和IQ并没有受到影响[]。
上述研究提示，服用低至中等剂量PTU和MMI对母乳喂养儿是安全的。然而，考虑到研究人群规模相对较小，建议最大剂量为MMI20mg/d或PTUmg/d。
推荐：正在哺乳的甲亢患者如需使用ATD，应权衡用药利弊。ATD应当在每次哺乳后服用（推荐级别C）。
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