大家好！寒冬料峭的冬日，正是读文献的好机会，今天让我们一起读一篇合成生物学大牛MartinFussenegger使用基因线路治疗甲状腺疾病的文章。
文章标题：
Syntheticgenenetworkrestoringendogenouspituitary-thyroidfeedbackcontrolinexperimentalGravesdisease.首先让我们来了解一下Graves疾病的背景和甲状腺生理和病理的相关知识，甲状腺大家并不陌生，甲状腺激素影响包括体温平衡、糖类代谢脂代谢等多种生理活动，甲状腺释放两类甲状腺激素，T3和T4，T4总量占90%。但是T3活性更大，是T4的5倍，T4在中枢神经系统（主要是下丘脑和垂体中）和外周组织（包括肝，肌肉和心脏）分别被DIO2和DIO2\1酶转化为更高活性的T3。甲状腺激素，尤其是T3，通过核甲状腺激素受体发挥作用，进一步调控代谢功能。
如下图所示：
当甲状腺激素表达水平偏低时候。低水平的甲状腺激素促进下丘脑垂体分泌促甲状腺激素，当甲状腺水平过高时候，则抑制T4转换到T3，负反馈的抑制相关激活作用。
Graves疾病则是一类常见的甲状腺过度增生疾病，是一类自身免疫性疾病，通过产生促甲状腺激素受体的自身抗体，从而促进甲状腺激素的产生。
目前针对于Graves病，主要是通过抑制甲状腺功能，包括抑制性药物和利用I放射性疗法，但是药物治疗的方法复发性很大，更多则需要通过手术切除甲状腺，外源补充甲状腺激素的方式产生。更为有效的方式，则是通过恢复下丘脑和垂体轴对于甲状腺抑制功能，从而免除手术切除甲状腺激素。比如设计可溶性的solubleTSHvariant，与TSAb结合，进一步抑制TSAb对于正常TSH的结合。
一个新的idea的产生，总是站在前人的不足之上。
可溶性的TSHviriant的主要不足则是剂量和时间节点难以把握。Martin等人则是通过人工设计了基因线路对于TSHviriant的表达进行精确的控制，从而恢复下丘脑-垂体轴对于甲状腺的反馈调节。
让我们来首先看看基因线路的构建方法：
基因线路的主要目的是通过设计对于T4和T3进行感知，从而当甲状腺激素过高时候，激活TSHvariant的表达和释放，而甲状腺激素过低时候，抑制表达。
那么是如何实现的那？
这里作者利用基本的合成生物学元件Gal4中的DNA结合部分，与甲状腺激素结合受体融合，构建甲状腺激素感知受体，当甲状腺激素表达水平过低的时候，甲状腺激素感知受体，则主要募集抑制蛋白，抑制下游基因的表达，而当甲状腺激素表达水平高的时候，则通过构象的改变激活基因的表达。
从上图数据中我们可以看到当没有甲状腺激素彪啊时候，则主要是抑制功能，而当甲状腺激素表达后，SEAP的表达水平显著提高。
基因线路最终的一面便是考虑对于外源性调控因素的感知与可逆性。
从上图可以看出不同浓度的T3和阶段性释放T3都会引起目的基因的表达。
不仅如此，作者还对不同启动子对于负反馈基因线路的敏感性进行的测试：
科学家们在考虑，如果增加DIO2的表达是否会将T4更多的转换到T3，从而增强敏感度。
最终，作者将TSHvirant放在目的基因表达位置，作者们发现的确T3的释放，可以增加目的基因的表达。
合成生物学被誉为21世纪的生物科学，通过人为改造基因线路实现对生物功能的精确控制将会成为新的治疗手段。
最后让我们一起学习一下，本篇文章的英语部分：
引起****causes****
促进**释放**trigger**release
对于甲状腺激素稳态控制通过负反馈
thephysiologicalcontrolofthyroidhormonehomeostasisbythefeedbackloopsinvolving
被打破bedisruptedby
设计基因线路designasyntheticmammaliangenecircuit
组成consistof
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