甲狀腺疾病
1.认识甲狀腺疾病
甲状腺是人体最大的内分泌腺。对甲状腺的认识最早源于甲状腺肿。公元前7世纪，在《山海经》中就有了关于“瘿”(即甲状腺肿)的记载；《神农本草经》是秦汉以前数百年用药经验的朴素总结，其中也有海藻”主瘿瘤气”的记载。公元年前后，晋代葛洪的《肘后方》首先谈及海藻及昆布治疗瘿病。在隋唐时期，随着内科病因病机理论的发展，在疾病的防治方面，已经知道对地方性甲状腺肿应用脏器疗法。唐代孙思邈的《千金要方》中，分别论述过瘿瘤等病的针灸取穴治疗，书中记载了许多特效方药，如海藻、昆布羊靥等治疗瘿瘤。
公元前年的埃及的莎草纸（papyrus，亦称纸莎草）古抄本。其中记载着对许多种疾病的描述，这是人们在世界历史上发现的第一本医学实用病征列表，里面记述了颈部肿大的疾病，并且对这种病进行了详细的描述。公元2年，罗马的盖伦也对颈部肿块的描述。
5世纪末，艾修斯(Aetius)著有Tetra-bihlion16卷，书中已经记述了甲状腺肿等症状。
有关甲状腺肿的记载在12～14世纪。年，意大利学者维萨利斯(Vesalius)第一次描述了甲状腺的解剖学特征；年，Wharton见此腺体形似盾甲而将其命名为甲状腺(thyroid，orlongshield)；但对其生理功能的认识尚处于朦胧阶段，多数认为该腺体没有功能。
对甲状腺的科学认识始于19世纪。作为甲状腺的病因观察，环境因素，尤其是食物、饮水和其他应激物的研究，更是那时候观察和研究的热点。年，Gay-Lussac从海草灰中分离出一种物质，命名为碘，并证实其能使甲状腺肿消退。英国的Prout于年勇敢地在自己身上试验了碘的毒性，并且应用它成功地治疗了甲状腺肿。年，Coindet在法国同样进行了关于碘酊的系统研究，证实了其治疗效果。年，Broussingault描述了碘盐能预防和治疗甲状腺肿。年，Bauman进行细心观察，并介绍碘与各种甲状腺功能异常的关系，对如何正确使用碘提供了理论依据。
在19世纪中期，对于甲状腺的性质和甲状腺肿已经有不少研究。年，英国的形态学家King用手术切除的方法发现，切除甲状腺后的动物会出现人类黏液水肿的某些症状，由此提出了甲状腺是有功能的器官，其功能可能是分泌某种物质；并详细地描述了甲状腺滤泡，并对其血运和淋巴进行了观察。同年，Cruveilhier明确了甲状腺是无管腺，他和Virchow指出，它包含有囊泡(vesicles)。在年，很多英国人开始注意甲状腺功能减退的性质，Fagge提出甲状腺的功能丧失是引发散发性和先天性克汀病的原因，willialnGull及WilliamOrd澄清并明确了黏液性水肿病人甲状腺的临床和病理作用。年，Horsley提出过度活动的“高分泌的甲状腺”是甲状腺功能亢进症的基础。
年，Flajani曾多次描述了伴有突眼的甲状腺功能亢进症，对这种现象在年爱尔兰人RobertJGraves和德国人KarIA取得进一步的认识。而VonBasedow在年提出了包括甲状腺肿、突眼和心悸的“Merseburg三联症”，并且采用含碘丰富的矿泉水对其进行治疗。在以后的几十年中，MoebiuS，Stellwag和VonGraefe等相继对甲状腺功能亢进的眼征做过详细的描述，时至今日，医生们检查内分泌眼病时，仍采用以这些临床医学先辈们的名字命名的描述方法。
直到年，Gley用精细的手术和严密的观察把甲状腺和甲状旁腺区分开后，才使甲状腺的生理研究走上了科学的轨道。年Fox和Mackenzie发现粗制的动物甲状腺经口服后，可见有奇迹般的治疗效果。紧接着在年Muller指出，羊的甲状腺浸剂经过处理后进行皮下注射，可以治愈黏液性水肿病人。年，Maganus—Lery发现，毒性甲状腺肿的病人在安静状态下的氧耗量比正常人显著增高，而黏液性水肿病人的氧耗量则降低，并发现服用甲状腺粉者其氧耗量增加，因而他提出了甲状腺分泌物可加速营养物质氧化的观点。至此，人类才开始真正揭示甲状腺功能的本质。
19世纪后期，对甲状腺激素已有很多研究，包括对甲状腺球蛋白的提取。年Oswald采用生物化学方法分离二碘酪氨酸。4年后，美国生物化学家Kendall从3t新鲜甲状腺中提取出0.23g结晶物质，含碘量65％，结晶物质被称为甲状腺素“thyroxin”。不久后，证明其具有甲状腺的功能。年，英国生物化学家Harrington观察到它包含有4个碘原子，在Kendall工作的基础上获得0．μg的甲状腺素，并阐明其化学结构是酪氨酸衍生物。年，英国化学家Barger化学合成了该种激素，并推测其在机体内的合成具有二碘酪氨酸的氧化偶联的相似步骤。
滤泡细胞分泌到胶状质，随后的吸收和进入血中的概念，是年由Carlson和WoelfeI最初提出的，胶状物的贮存和释放的认识，由Uhlenhuth给以进一步的补充和完善，他发现甲状腺实质细胞具有特异行为，和其他腺体细胞相比，在细胞浆内所贮存的产物不同。反Severinghaus指出，在任何时候，不同滤泡的甲状腺活性有不同的时期特点。
年，Nonidez发现了甲状腺的滤泡旁细胞，认为这是源于甲状腺以外，并怀疑它们可分泌其他类型的激素，这在以后得到了证实。此外，他还描述了复杂的甲状腺的神经解剖，在此之前，Hopkins于年曾做过甲状腺血管方面研究。Wilson在年弄清了甲状腺的淋巴网络。
2、甲狀腺疾病诊断的认识
由于在人的血清中，建立蛋白结合激素碘定量分析方法比较困难，碘的其他途径的研究在开始是缓慢的。在年，很多研究与蛋白质结合的碘的测定方法当中，认为采用沉淀和丁醇提取法更为准确。而在以后，很多人致力于最理想方法的探索。而只有在若干年以后，采用放射性同位素方法来研究疾病病理生理和诊断治疗，才是研究碘与甲状腺病的历史新篇章到来的时候。
早在年，Gudenatseh已注意到甲状腺素(T4)对两栖类动物变形的影响。年，Byron对黏液性水肿蛋白质的水潴留以及T4对蛋白质的转换和动员水的作用有了明确的认识。在年，Plummet在体内和体外无数次的实验中认识到，T4的主要作用是、使所有细胞的代谢活性加速。年，Aub开始观察甲状腺与钙代谢，首先提出甲状腺功能亢进症时有骨质的丢失，并与Meyer和MeTiernan合作，进一步研究后指出，T4不是通过其他系统，如肾上腺或神经系统，而是直接作用于体细胞。年，Blumgart指出，胆固醇与代谢率逆转的比例关系。他还指出，切除甲状腺对晚期心绞痛病人有肯定的疗效，明确了对甲状腺功能低减患者可以减少氧的需要量。
年，Smiths系统地观察了动物垂体切除后指出，其他外周内分泌腺体功能低下的同时，甲状腺是萎缩的。Aron、Loeb和Bassett在年用生物法证实了一种物质为促甲状腺激素。20世纪以来，由于原子物理学的发展，核技术和医学的结合，产生了原子核医学，用于研究基础医学的病理生理、生物化学和同位素诊断及治疗
当时人们认识到，甲状腺激素可以影响体温和气体交换，对机体的基础代谢率有重要作用。因之在20世纪前半期，基础代谢率测定作为临床诊断和治疗中的重要检测和观察手段。这些检查方法是Benedict()和DuBois()先后共同建立的。不同的是Benediet应用的是医用器械，而DuBois则采用标准计算图表和体表面积的公式。这些不严密的但是无创性的检测甲状腺功能的手段，在临床一直被广泛沿用了几十年。在年以后，由于碘的生理学和化学的发展，基础代谢率测定逐步被新方法取代。
年，Fermi介绍用回旋加速器(cy—clotron)产生的放射性同位素(radioisotopes)碘。有两个研究组，美国哈佛的Hertz和与其一起工作的麻省理工学院的Robert和Evans及加州伯克利的Hamilton、Soley和Lawrence齐头并进，提供了新同位素的基础资料和应用知识。这些都是存在时间短暂的核素(nuclein)，是在物理实验室手工操作进行研究的。年，日本的仁科等建造了世界上第二台回旋加速器，为医学提供了大量的人工放射性同位素，为同位素碘用于临床创造了条件。数年以后，核医学逐渐萌发，直到第二次世界大战以后，年原子反应堆的建立问世，开始提供廉价的I，并明确了放射性I具有γ和β射线，其半衰期为8天。
美国医学物理学家JosephGilbertHamilton（.11.11-.2.18）是将放射性同位素应用于医学的先驱。年3月23日，他将一种放射性同位素的钠盐经静脉注射到一位贫血患者体内，被视为医学史上最早将放射性同位素应用于人体的实例。他首先发现了反射性碘对于甲状腺疾病的治疗作用。二战中，他参与了著名的曼哈顿工程，主要研究核裂变产生的放射性元素摄入造成的生物效应。在-年期间，Hamilton、Hertz、Soley和Chapman等，在甲状腺毒症的诊断和治疗中，积累了丰富的使用放射性碘治疗病人的临床经验。在对原发和转移的甲状腺癌的治疗中，Seidlin、Marinelli、RawSon和Beierwaltes等证明其也是有用的。
年Taurog、Chaikoff提到，由于改进了方法学，如放射自显影(autoradio—grap场)、色谱法及电泳等，在帮助弄清碘的代谢途径和甲状腺激素的生理方面向前迈了一大步。Gross和Pitt-Rivers在年发现并合成了三碘甲状腺原氨酸。
年，闪烁晶体和Anger伽马照相机的发明，人们不再应用Geiger—Muller管和直线扫描仪了。亚稳定的99mTc证明对实验诊断是有价值的。经过纯化，I，具有13小时半衰期，软X线和无破坏性的β射线，作为商用以后，被认为是理想的同位素。20世纪50年代末，99mTc开始较为广泛的应用。此后，应用放射性碘I和99mTc进行的甲状腺摄取和分布检查，在全世界是公认的评定甲状腺功能亢进和甲状腺结节的标准检查方法。
年，Myers和Vanderleeden报道一种好的标记物I开始投入生产，为体外观察其60天的半衰期及软放射参数提供了必要的条件。
年，Muphy和Pattee应用了一种全新方法，更加特异的测量血中的甲状腺激素，这是20世纪最重要的实验突破的先驱之一。这种全新的改良方法是基于Yallow和Berson在年发明的放射免疫技术，他们最早用于测定血中含量很少的胰岛素，以后很快用来检测T4和其他化学物质。这两位诺贝尔奖金得主，在致力于其他领域工作的同时，对甲状腺学方面也作出了巨大的贡献。
--年，Guillemin和Schally提取出下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素(thyrotropinreleasinghormone)，在神经内分泌学方面增添了新的篇章。
随着学科的发展，人们对希望了解游离T4及游离T3的愿望变得更加急迫，Recant和Riggs于年对各种临床疾患时的T4可能出现的情况提出了假设，认为血中蛋白质结合能够减缓和模糊真正具有活性的游离甲状腺激素构成。及至—年，Ingbar和Braverrman以及Sterling和Brenner采用平衡透析或超滤技术，将甲状腺激素在血中的游离部分与和蛋白结合部分分离成功，并进行测量。虽然这种实验方法具有一定的难度，在一般的实验室难以进行，但这是检测血中FT4及FT3含量的金标准。在年，Hamolsky建立了一种更加实用的旨在测量游离及结合部分的方法，这是利用红细胞或树脂进行第二次结合测T3摄取的方法。此种摄取数值与总T4的测定的数学计算(游离T4指数或游离T3指数)完成了有用的甲状腺功能的数学校正。年Chopra介绍用放射免疫，年Schall介绍用酶联免疫吸附方法，逐渐用于血中甲状腺激素游离部分的测定。
年澳大利亚的Stockigt等进行了药物对甲状腺功能的影响研究，观察到当同时用几种物质时，甲状腺功能检查会受到影响，如用多巴胺和高浓度的呋哺苯胺酸(furosemide，一种利尿剂)，可出现低甲状腺素血症。年Lim等对甲状腺激素与血浆蛋白质的竞争进行了系统研究，采用平衡透析方法对许多药物及脂肪酸在血清甲状腺激素结合方面做过不少观察。
3、甲狀腺疾病治疗的药物发明
年德国的化学家Bauman第一个发现在甲状腺内存在含碘的有机化合物。年，Marine指出，在溪水中的鳟鱼发生的甲状腺肿是由于缺碘所致，这再度增强了人们对碘用于防治甲状腺肿的兴趣。—年，在他著名的Akron实验里，提到了富碘膳食可降低学龄儿童中的甲状腺肿。Mc—Clendon论及了在第一次世界大战时，被征入伍者当中关于甲状腺肿和饮水中碘含量之间的关系。在年，卫生行政官员Goler也提及此事，当时，他在纽约的Rush水库加入7.5kg的碘盐，当地的甲状腺肿的发生率也随之下降。
在19世纪，早已主张用碘来治疗毒性甲状腺肿。年前，不少临床研究结果支持这种治疗作用。年在美国的波士顿，Means的资料显示，碘是直接作用于甲状腺的，而不是由于对抗甲状腺激素。年，Boothby和Rynearson指出，碘剂治疗可调整突眼性甲状腺肿患者的代谢率。而Plummer在年明确了碘在治疗毒性甲状腺肿的重要性，以及它对毒性甲状腺肿病人术前准备的价值。不只是用碘来控制甲亢的症状，甲状腺危象的发生率也明显下降，腺体的增生和血管形成也有改善。由于应用了碘，对大多数技术精湛的外科医生来说，进行甲状腺切除手术变得更加安全。
20世纪20年代以前应用药理剂量碘化物，可能引起碘甲状腺肿和黏液性水肿，或可能引起碘甲亢。对开始有治疗效果的Graves甲亢患者，也可发生不能预料的碘中毒(iodism)过敏反应和危险的碘脱逸(escape)现象。正因为如此，导致了人们去努力寻找能够调节甲状腺分泌激素的其他物质。
20世纪20年代，Chesncy观察兔的实验，用卷心菜喂养后引起了甲状腺增生肿大。他也注意到用硫氰酸钠对高血压早期治疗以后引起类似的甲状腺的增生。10年以后，Hercus和Perves的工作确定这种特殊的卷心菜(brassicae)含有硫酰胺(thionamide)。在20世纪40年代早期，Richter和Clisby对大鼠做苯硫脲(Phenylthiourea)品尝试验(tastetesting)，引起了实验大鼠甲状腺肿和甲状腺功能低减。将垂体切除或口服干甲状腺能防止这种增生。关于苯硫脲的抗甲状腺作用的机制，在年由Astwood阐明。年末，各种硫酞胺(thionamide)的活性和毒性已能明确分出。在临床上，甲巯眯唑和丙基硫氧嘧啶在美国、甲亢平在欧洲，已经作为治疗原发性甲状腺功能亢进症的首选药物。
4、对甲状腺恶性病变的认识
对甲状腺恶性病变的认识曾有过一段不寻常的历史，对其诊断和治疗看法也均是有争议的。年的病理分类，难以解释我们当前的认识。Halsted广泛编纂物甲状腺手术文献里，见到“甲状腺癌细胞”最早出现是在年(Gosselin巴黎)。
Ward在年曾介绍，在地方性甲状腺肿地区，滤泡状癌较为突出，而在非流行地区，则是乳头状癌多见。年，Ureles论及甲状腺癌时，提出甲状腺癌与其他癌的概念不同，认为5～10年的治愈意义不大，更为重要的是病变无痛的生长。原发病变可处于“睡眠状态”，癌肿可能突发，之后变得活跃，以至于有远处转移，活跃的病变甚至比以前更为恶劣，可危及生命。经常可以见到，转移病灶不能反映原发的病变。有血管受侵犯时，应当弄清其原始病灶的真实情况。某些组织在病理学上看似良性的滤泡状甲状腺肿，其“良性”病变可侵犯至局部的淋巴结，或转移到肺或骨。这些癌组织有些是具有功能的，体积大的肿瘤可以产生甲状腺功能亢进。通常见到的淋巴结转移比对局部组织的侵犯少。
年，在放射性碘的学术会议上，Duffy曾提出建议，希望核查一位年轻甲状腺癌患者的病情记录，该患者那时是按肺转移癌治疗的，他建议这位病人做胸腺照射治疗。以后观察证实Dully的想法是对的。在年他和Fitzgerald一起，报道了28例癌肿病例，来说明他们考虑到的那种关系。通常这方面是很少被人注意的。从-年，从4个非常好的观察资料中所获得的结果，均证实上述认识，以后的许多观察者也得出了同样的认识。
年，Hempelman提出，不主张对正常发育的婴儿和青少年的甲状腺做放射治疗。
在年前后，对于促甲状腺激素受体(TSH-R)基因调节的认识有了重要的进展。注意到TSH-R基因启动子(promoter)具有了明确的特征。
年，Vassart等观察了TSH-R可能与自身免疫之间的联系，尤其是对Graves眼病，以及突变活化的TSH受体所产生的高功能甲状腺腺瘤和遗传性毒性甲状腺增生等之间的联系。
年Parma等及年Kopp等认为，与自身免疫无关的先天性甲状腺功能亢进和TSH-R的突变有关系。常染色体显性的和散发的突变发生在T4升高及TSH受抑制的甲状腺肿大的病人。TSH受体通过膜和细胞内形成的突变使受体活化，cAMP生成增加。--年，一些研究发现，在甲状腺“热结节”病人中，有体细胞TSH-R的突变。年，SunthornthePvarakui等报道了先天性甲状腺功能低减伴有TSH抵抗的病例，这种病人的TSH水平是升高的。
先天异常分子甲状腺病学的研究已经证明，甲状腺球蛋白合成和分泌的缺陷，可产生先天性甲状腺肿及血中T4减低。Medeiros-Neto等在年发现，血缘相同发病率高的家族有常染色体隐性遗传，但未证明是由于基因的突变。
年Abramowicz等介绍，在甲状腺功能低减、甲状腺肿和血TSH升高的患者中，证实有过氧化物酶基因的突变，这些病人过氯酸盐排泌试验是增高的。
年日本的Kosμgi等描述了一个35年前发现异常的个体，在位点上的突变。美国的Phlenz等描述了一个12岁女孩的碘转运效应，她似乎为双杂合子，是从其父亲遗传第位核苷酸突变的无功能NIS，从其母亲遗传一个片段NIS。荷兰的Nogueira等描述4个无亲属关系的家族，9个甲状腺过氧化物酶基因无活性突变的个体研究，发现2个不同的突变位点，分别在和。第一个突变无TPO蛋白表达，而第二个突变仅有少量表达。
Bartalen在年提到，在大多数病人中，甲状腺结合蛋白的升高是后天获得的，继发于雌激素或晚期的艾滋病(advancedAIDS)。尚不知道是否由于基因的缺陷。而甲状腺结合蛋白合成缺乏是有遗传的，在男性有1／，他们的临床表现有血中低T4，低游离T4和正常的TSH。女性基因携带者的甲状腺结合蛋白减少，甚可减少50％。突变包括框架位移(frame-shift)突变和氨基酸被替代，从而改变了甲状腺结合蛋白的稳定性。
其他的异常包括甲状腺素结合前白蛋白(transthyretin)突变，以及如家族性缺乏白蛋白的高甲状腺素血症(FDH)的自蛋白的突变。大多数的缺陷是由于常染色体显性遗传产生的，近来，有人指出在几个不同的家族中，是由ARGHIS的突变所致。
Refetoff等年综述论及，甲状腺受体β的突变的特点是常染色体显性遗传，定位在羧基末端3个区。突变减少甲状腺激素的结合和／或转向活化(transactivation)，非活化的突变受体与DNA相结合，使正常受体的功能受到阻断。被影响的个体，虽可有血中甲状腺激素增加，TSH不正常，但少有甲状腺功能亢进的临床表现。
5、甲状腺炎的认识
甲状腺炎主要分为急性、亚急性和慢性甲状腺炎三大类，以及由梅毒、结核、真菌感染、放射线照射等原因所引起的其他较少见类型甲状腺炎。亚急性肉芽肿性甲状腺炎又称DeQuervain甲状腺炎或巨细胞性甲状腺炎，系年由DeQuervain首先报告。
慢性淋巴细胞性甲状腺肿，于年由日本学者桥本(Hashimoto)首先报道，故又名桥本甲状腺炎，慢性萎缩性甲状腺炎是另一种较常见的慢性自身免疫性甲状腺炎。急性化脓性甲状腺炎是急性甲状腺炎中的主要类型，临床上并不多见。亚急性肉芽肿性甲状腺炎在亚急性淋巴细胞性甲状腺炎未被认识前，常被称为亚急性甲状腺炎。
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