感谢授权
感谢授权
作者：李鹏丁大连曾祥丽
RichardSalviJeromeA.Roth
中华耳科学杂志年第13卷第1期第57页
钴的神经毒性及耳毒性
李鹏1，2
丁大连1，2，3
曾祥丽1
RichardSalvi2，3
JeromeA.Roth4
1医院耳鼻咽喉-头颈外科（广州）
2CenterforHearingandDeafness,UniversityatBuffalo(BuffaloNY)
3医院耳鼻咽喉-头颈外科（长沙）
4DepartmentofPharmacologyandToxicology,UniversityatBuffalo(BuffaloNY)
DOI:10./j.issn.-..01.
基金项目：
广东省科技计划项目：B；NationalInsti?tuteforOccupationalSafetyandHealth：R01OH235；
国家自然科学基金（）
作者简介：李鹏，博士，副主任医师
研究方向：耳科学
通讯作者：丁大连Email:dding
buffalo.edu钴是参与维生素B12合成和许多生命活动中必不可少的微量元素，然而一旦机体细胞内的钴离子含量因职业暴露或因饮食摄取钴过量或因钴合金人工假体内源性释放超过安全标准，则可导致严重的金属沉着疾病，这种金属沉着病的症状主要包括感音神经性耳聋、神经性耳鸣、视觉缺陷、认知缺陷、心肌病、心衰、甲状腺疾病、皮肤感觉异常等，在上述病症中，感音神经性耳聋和视神经萎缩是最明显的钴中毒症状。钴中毒引起的细胞损害机制主要涉及细胞的氧化应激和缺氧性损害以及线粒体损害引起的细胞凋亡。因此，钴中毒引起的细胞损害模型尤其适用于听觉系统和视觉系统以及神经系统中因细胞内氧化/抗氧化失衡和细胞缺氧以及线粒体凋亡通路等方面的医学实验研究。
钴；耳毒性；神经毒性
1/昔日的“坏精灵”——钴及其用途钴的拉丁名称Cobaltum来源于德语的kobalt(ko?bold),译为“地下恶魔，坏精灵”之意，据说数百年前,德国萨克森州有一个规模很大的银铜多金属矿床,矿工们偶然发现一种外表似银的矿石(辉钴矿),并尝试提炼出“贵重”金属，但是在试图提炼的过程中，矿工、冶炼者常在工作时莫名其妙的染上疾病，由此造成了当地的恐慌气氛。因而人们把它说成是“地下恶魔”在作祟。直到年,瑞典化学家格.布兰特(G.Brandt)首次从辉钴矿中成功分离出浅玫瑰色的灰色金属制作出金属钴。在年，瑞典化学家伯格曼(T.Bergman)将其确定为钴元素。钴的化学元素符号是Co,原子序数为27,位于元素周期表中第四周期第（Ⅱ）族，钴与其它锰，铬，铅，铂等一样，也是一种毒性甚强的过渡金属[1-5]。钴主要参与核酸、胆碱、蛋氨酸的合成以及脂肪、糖的代谢并以维生素B12的形式发挥着重要的生理作用。做为人体的一种必需微量元素，钴在体内的含量很少，但其分布范围却很广，机体内所有的器官和细胞几乎都有钴存在。钴在健康人体内的总含量一般是恒定在1.1mg左右。动物实验结果表明，钴在体内不同组织器官内积蓄的含量有所不同，其浓度从高到低的顺序是血浆全血肾脏肝脏肺脏心脏胰腺脑肌肉[6]。国外相关文献报道的人体血中钴正常参考值范围为0.09～1.20μg/L。刘成武等人在广东省正常人群全血重金属参考值调查中所报道的钴在血中浓度与国外报道基本一致，但是沿海地区正常人群血中的钴含量略高于内陆地区人群血中的钴含量，提示沿海地区居民可能通过海产品摄取了较多的钴有关[7]。早期钴矿物或钴化合物被用于陶瓷或珐琅的制作，又在啤酒制作工艺中做为发泡剂。钴在上世纪还曾被用于临床感染或贫血的治疗，以钴做为抗感染治疗剂的作用机制是使高浓度钴离子与细菌的细胞膜发生库仑吸引而通过微动效应穿透细菌的细胞膜，进而导致微生物蛋白质结构的破坏。以钴做为治疗缺铁性贫血的最初设想是利用钴造成的组织细胞缺氧来反馈性刺激血红素氧化酶的活性[8-11]，殊不知铁离子的结合位点被钴离子占据后，反而造成了更严重的缺铁。因此，钴铁竞争恐怕也是造成钴治疗缺铁性贫血方案最终被淘汰的重要原因之一。更可悲的是，钴的这种刺激造血功能竟被“聪明的人们”用做为体育竞赛中提高成绩的兴奋剂[12]。除了钴职业暴露之外，医源性钴合金人工假体植入正在成为新的内源性钴暴露并已经开始对人类健康造成危害[13-19]。目前对于钴进入哺乳动物细胞的特异性载体尚缺乏足够的了解，但是基本可以肯定的是P2X7受体和二价金属离子转运体(DMT1)以及Zip-8和Zip-14转运体等都参与了钴和其它重金属如锰，铅，钙，铜等金属离子的细胞间转运。这些二价金属离子转运体都在一定程度上分担着使上述重金属穿越组织屏障进入细胞的重要功能[20]。
2/钴的一般毒副作用随着钴合金的广泛应用，社会发展和科技进步使人类与钴的关系越来越密切。人们在享受科技繁荣带来硕果的同时，钴也在不知不觉中侵入人们的生活逐渐开始影响人类的健康。钴的过量摄取可对机体造成多种毒性效应，被钴损害的器官包括神经系统、呼吸系统、循环系统、内分泌系统等几乎所有的重要脏器。钴中毒引起的感觉神经系统最常见疾病包括神经炎、耳鸣和进行性听力下降以及视觉障碍[15-19,21]。钴中毒引起的呼吸系统最常见疾病包括肺炎、慢性弥漫性肺间质纤维化、支气管哮喘[22]。钴中毒引起的循环系统最常见疾病主要是心肌病[23]。钴中毒引起的内分泌系统常见疾病是甲状腺肿[24]。钴中毒引起的皮肤系统疾病主要是接触性皮炎[25]。钴中毒引起的消化系统疾病主要表现在胃肠功能紊乱等[22]。此外，钴中毒还可降低许多种酶的活性、降低机体抵抗力甚至激发癌变，因此国际癌症机构将钴和钴化合物列为人类可能致癌物质的2A级[26]。
从目前情况来看，无论是暴露于钴矿开采、合金加工环境的工作人员，还是早期曾接受的钴剂疗法以及近年来大量接受钴合金植入的患者人群中，都有不同程度的钴中毒相关报道。本文主要从钴的神经毒性和耳毒性两个方面予以介绍，以期提高人们对钴中毒引起听觉障碍和平衡障碍的警惕性。
3/钴职业暴露引起的神经毒性和耳毒性对于从事钴矿开采特别是硬质合金加工制造的工人，工作环境中弥漫的钴尘经呼吸道吸入体内成为其职业暴露最主要的钴吸收途径。血钴和尿钴检查发现，钴职业暴露人群体内的钴含量平均高出非职业暴露人群10倍以上，说明钴职业暴露工作环境气体中的钴含量已经显著超过了TLV-TWA（时间负荷平均被曝限度值）的最高允许浓度（0.02mg/m3）[22,27]。
Meecham发现一名在钴尘环境每周暴露50个小时连续暴露20个月的工人在工作到14个月时开始发生严重的双耳感音神经性听力障碍并伴随着耳鸣和阵发性眩晕等耳部症状，同时伴有双眼视力的明显下降，这位工人当时的血钴浓度达到μg/L，尿钴浓度达到μg/L，均大大超过正常标准。后来，这位工人的听觉功能和视觉功能在脱离钴尘工作环境后一个月开始出现好转；在脱离钴尘工作环境后三个月，血钴浓度减低到14.7μg/L，其低频和中频听力基本恢复正常，但高频听觉反应未能完全恢复；在脱离钴尘环境14个月后，患者自觉听力完全恢复，视觉障碍也得到明显改善[28]。从这个实例可以看出，听觉功能障碍和视觉功能障碍的发生与体内钴含量的增加确实存在着明显的内在联系，同时也提示，如果在出现钴中毒症状的早期及时脱离钴尘环境，可望避免发生永久性的听觉和视觉损害。
据文献报道，钴中毒不仅影响听觉功能和视觉功能，而且还对中枢神经系统存在着明显的损害作用。Jordanandcolleagues应用韦氏记忆量表研究了12名钴暴露的工人是否存在学习能力的下降和记忆障碍，结果发现这些长期暴露在钴尘现场的工人都存在着明显的注意力下降和记忆缺陷，提示钴的过量摄取确可影响中枢神经系统的短时记忆和感知功能[29]。
4/设计钴疗法引起的神经毒性和耳毒性早先临床上用以常规治疗孕妇和新生儿贫血的钴疗法，以及在长期透析引起慢性贫血中的氯化钴疗法，最终由于其疗效的不确定和容易导致甲状腺肿和黏液性水肿以及充血性心力衰竭等严重副作用而终于被禁止临床使用[10]。然而，当年钴疗法在治疗贫血和尿毒症过程中频繁出现的感音神经性耳聋症状和前庭功能障碍以及视神经萎缩和视觉功能障碍还是引起了人们对钴中毒的高度
转载请注明地址:http://www.jhhqd.com/zlbdf/9796.html
