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导语
分子诊断一般对于细胞学结果不确定甲状腺结节的辅助手段。本期，我们从JClinEndocrinolMetab、Thyroid上分别选择2篇文章，探讨DICER1突变、THADA-IGF2BP3融合与甲状腺结节、甲状腺癌的相关性。本期关键词：
甲状腺结节；细针穿刺细胞学检查；分子检测
一、成人发病的细胞学不确定甲状腺结节中DICER1突变的患病率和基因谱题目：PrevalenceandspectrumofDICER1mutationsinadult-onsetthyroidnoduleswithindeterminatecytology文章来源：JClinEndocrinolMetab.Mar25;(4):-.影响因子：5.第一作者：ChongAS作者单位：DepartmentofHumanGenetics,McGillUniversity,Montreal,Quebec,Canada摘译点评：袁月（南京中医药大医院）背景：DICER1综合征，也称为胸膜肺母细胞瘤家族性肿瘤易感综合征，是1种罕见的由DICER1基因突变导致机体易患各种良恶性肿瘤的常染色体显性遗传性疾病。该病于年首次在临床发现并得以命名，并于年在家系分析中明确该疾病与DICER1基因遗传突变有关。主要为多发结节性甲状腺肿、胸膜肺母细胞瘤、囊性肾瘤、卵巢Sertoli-Leydig细胞瘤、睫状体髓质上皮瘤、子宫颈胚胎型横纹肌肉瘤、分化型甲状腺癌等，其发病机制是由于编码核糖核酸内切酶的DICER1基因发生突变，从而导致微小RNA的合成与表达障碍，诱发肿瘤。目前，DICER1突变存在于儿童多结节性甲状腺肿和分化性甲状腺癌中，可能是DICER1综合征的一种表现，但DICER1突变的发病率及其在成人发病的甲状腺结节中的意义尚不清楚。目的：（1）甲状腺结节中DICER1热点突变的发生率。（2）在DICER1热点突变的甲状腺结节中，二次DICER1致病性突变的频率。（3）在伴或不伴DICER1热点突变的甲状腺结节中，其他甲状腺癌驱动突变的发生率。图1-1方法和结果的总结及流程图
方法：（1）以人群为基础，运用ThyroSeqv3法对例甲状腺结节的细针穿刺收集的样本进行基因分析。（2）从例DICER1热点突变阳性病例中，选择了其中61例与DICER1热点突变阴性结节进行匹配，对DICER1的所有外显子和外显子-内含子边界进行了完整的测序。结果：（1）在个甲状腺结节中，有个（1.4%）显示了DICER1热点突变。通过对DICER1进行全基因测序发现，45/59（76%）DICER1热点突变阳性结节中有二次致病性/可能致病性基因变异，而在DICER1热点突变阴性组中没有发现其他DICER1变异（2）其他甲状腺相关基因的突变在DICER1热点阴性结节（32/61）中的发生率明显高于DICER1热点阳性结节（4/59）表1-1DICER1的突变情况
图1-2甲状腺结节基因突变全景图注：ThyroSeqv3显示了来自DICER1热点突变阳性组的4（6.8%）例具有其他甲状腺癌相关基因突变的结果，包括CTNNB1突变，TP53突变，PTEN突变，KRAS突变。在DICER1热点突变阴性组中，32例（52%）具有其他甲状腺癌相关基因突变：NRAS、HRAS、EIF1AX、TSHR、KRAS、TP53、IDH1、BRAF、EZH1和RET。DICER1突变与其他已知的甲状腺癌发生的驱动基因呈现出相互排他性。结论：DICER1的变化发生在一部分成人甲状腺结节中，并与其他甲状腺癌相关基因的出现相互排斥的情形。DICER1热点突变在大多数情况下会出现二次打击，可能提示成人甲状腺结节患DICER1综合征的可能。点评
在成人患者的甲状腺结节中（大多是良性的），DICER1热点突变的发生率（1.4%）似乎比以往文献报道的成人甲状腺癌中DICER1热点突变的发生率要高得多。有DICER1致病性变异的人有可能患上各种罕见的、主要是儿时发病的各种肿瘤，如胸膜肺母细胞瘤和囊性肾瘤等，但DICER1综合征最常见的表现为甲状腺结节和多结节性甲状腺肿。近四分之一的具有种系DICER1致病性变异的女性，在20岁时会出现多结节性甲状腺肿，而种系DICER1致病性变异在成人发病的家族性多结节性甲状腺肿和分化性甲状腺癌中都是罕见的。因此，在诊断有无癌的甲状腺结节时，较年轻的患者，很可能是预测DICER1突变种系功能丧失的一个因素。DICER1综合征相关肿瘤的诊断，需结合临床表现、影像学检查和病理检查结果综合评估，通过证实致病基因为DICER1基因杂合突变或可疑DICER1基因功能丧失，即可明确诊断。首先行基因序列分析，如果没有发现致病性突变，再行缺失或重复序列分析。二、术前分子分析THADA-IGF2BP3融合阳性甲状腺结节的临床病理特征题目：ClinicopathologiccharacteristicsofthyroidnodulespositivefortheTHADA-IGF2BP3fusiononpreoperativemolecularanalysis文章来源：Thyroid.Mar4.影响因子：5.第一作者：MorariuEM作者单位：DivisionofEndocrinologyandMetabolism,DepartmentofMedicine,UniversityofPittsburgh,Pittsburgh,Pennsylvania,USA摘译点评：袁月（南京中医药大医院）背景：甲状腺腺瘤相关（THADA）-IGF2BP3基因融合已被确定为甲状腺肿瘤的致癌基因。然而，这种基因融合事件的发生率、相关表型及临床特征尚未明确。目的：本研究旨在确定在接受常规临床分子检测的甲状腺结节中，THADA-IGFBP23基因融合的发生率，明确这些结节的临床和病理特征，并通过回顾手术结果，探讨融合基因检测对患者管理的潜在影响。方法：（1）年11月至年8月，获取了细针穿刺（FNA）结果THADA-IGF2BP3融合呈阳性的甲状腺结节样本30例。（2）通过回顾性分析获得人口统计学和临床数据及病理切片结果。结果：（1）FNA识别了30例THADA-IGF2BP3融合基因呈阳性的结节，占个接受分子分析的结节中的2%。在27个有细胞学诊断数据的结节中，22个（81%）诊断为意义不明确的细胞非典型病变，3个（11%）为滤泡性肿瘤，1个（4%）为良性，1个可疑恶性。（2）在任何一个结节中都没有发现额外的基因突变或基因融合。24例有临床数据的病例中，22例（92%）THADA-IGF2BP3阳性结节患者接受手术治疗，其中14例（64%）采取甲状腺腺叶切除术，8例（36%）采取甲状腺全切除术。最开始接受腺叶切除术的患者中，有3例（21%）最后接受了甲状腺全切手术。图2-1THADA-IGF2BP3融合阳性肿瘤的病理学注：A-C图，THADA-IGF2BP3基因融合阳性具有乳头状核特征的非侵袭性滤泡型甲状腺瘤的肉眼和显微镜下特征表现；D图，免疫组化包裹性滤泡变异性乳头状甲状腺肿瘤特征表现，弥漫均匀性胞浆染色强阳性。（3）手术病理学方面，7例（32%）THADA-IGF2BP3阳性结节为恶性[6例包裹性滤泡亚型甲状腺乳头状癌（EFVPTC），1例微小浸润性FVPTC]，10例（45%）具有乳头状核特征的非侵袭性滤泡型甲状腺肿瘤（NIFTP）和5例（23%）滤泡性腺瘤（FA）。（4）THADA-IGF2BP3阳性的甲状腺癌为为甲状腺内肿瘤，无腺外侵袭行为。恶性结节的大小与NIFTP和FA相似。（5）对融合基因阳性的6例恶性结节患者和4例NIFTP患者有限随访期间（平均为18个月），并未发现肿瘤复发。表2-1THADA-IGF2BP3融合阳性结节细胞学结果
注：携带THADA-IGF2BP3融合的甲状腺结节最常见的细胞学诊断为AUS/FLUS，27例细胞学诊断数据中有22例属于该类（81%）。结论：在这一系列患者中，77%的THADA-IGF2BP3融合阳性的甲状腺结节是需要进行手术的甲状腺肿瘤，包括乳头癌或NIFTP。然而，所有的癌症都是低风险的，主要是EFVPTCs，因此很可能用腺叶切除术就可得到充分的治疗。点评
THADA-IGF2BP3融合相对不常见，只在2%的FNA细胞学不确定的甲状腺结节中发现。事实上，这些结节最常见的细胞学诊断是AUS/FLUS（BethesdaIII），且细胞学诊断均不是恶性病例，而在THADA-IGF2BP3融合阳性的结节中，32%为恶性，45%手术病理结果为NIFTP，导致需要手术的甲状腺肿瘤发生率为77%。因此，在不确定的FNA细胞学上发现这种基因融合可以指导患者的管理。甲状腺超声显示TI-RADS3或4类肿瘤中出现滤泡型病变，细胞学不确定，需要FNA取样随后进行分子分析，预计可以检测到需要手术的THADA-IGF2BP3阳性肿瘤。大约2%的甲状腺结节可以发现THADA-IGF2BP3融合，而这些结节大多数是低风险癌症或NIFTP，因此这些患者可能只需要腺叶切除即可得到充分治疗。责编：倪文婧（南京中医药大医院）
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