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霍奇金淋巴瘤（HL）对化疗及放疗极为敏感，在当前治疗模式下儿童和青少年HL患者预后极佳、无事件生存（EFS）率现已超过85%。但被治愈的幸存者常伴随着治疗相关的远期毒副作用，长期毒性可能会降低患者的预期寿命和生活质量。其中第二恶性肿瘤（SMNs）是儿童和青少年HL幸存者中最严重且能威胁其生命的远期副作用之一。近日有研究者报道了儿童肿瘤学小组开展的AHOD研究中儿童和青少年HL患者SMNs的发生情况，并进一步分析了可能与SMNs相关的危险因素。
研究背景
现代治疗模式下，儿童和青少年HL治愈率升高，研究者们将研究重点也随之转向了在不影响现有治疗疗效的前提下进一步优化治疗策略以期降低远期毒副反应这一方面。其中，SMNs由于其致命性特点成为了研究重点。儿童和青少年HL幸存者罹患SMNs包括骨髓增生异常综合症（MDS）、白血病、肉瘤、乳腺癌、甲状腺癌和其他恶性肿瘤的风险增加。根据中期疗效调整后续治疗方案的策略以通过减少对初始治疗有快速反应的儿童HL患者的过度治疗，和/或对早期反应较慢的患者进行逐步治疗的方法，在保持较高的治愈率同时以期降低HL患者的长期毒性。
儿童肿瘤学小组开展的AHOD研究是一项III期、在新诊断的中危儿童和青少年HL中进行的依据早期治疗反应调整后续治疗策略的临床试验。该研究是迄今为止报道的最大针对儿童和青少年的III期HL临床试验。本文中，研究者们报告了AHOD试验的最新随访结果以及该研究中纳入的例患者中SMNs的发生率和危险因素。
研究方法
AHOD试验从年至年纳入了例中等风险、初诊的儿童、青少年和年轻的HL患者。纳入该研究的患者早期均接受2个周期的ABVE-PC方案（阿霉素、博来霉素、长春新碱、依托泊苷、泼尼松和环磷酰胺）化疗，对于2周期治疗后快速获得早期治疗反应（RER）的患者继续予以2个周期的ABVE-PC治疗，4周期后达到完全缓解（CR）的患者随机接受剂量为21Gy的受累野放疗（IFRT）或观察。对于2周期ABVE-PC方案治疗后缓慢获得早期治疗反应（SER）的患者继续予以2个周期的ABVE-PC治疗，然后被随机分配接受或不接受额外2个周期DECA方案（地塞米松、依托泊苷、顺铂和阿糖胞苷）。另外，所有SER患者均接受IFRT。在整个队列中，有27％的患者接受了单纯化疗。
中位随访时间7.3年时，研究者分析了AHOD试验中患者SMNs、复发和死亡的发生情况。非黑色素瘤皮肤癌被排除在本研究分析之外。研究者们不但分析了患者治疗结局中的SMN风险，还对每个治疗队列的EFS和总生存（OS）进行了更新分析。
研究结果
AHOD试验的10年随访已完成，研究者们对患者的EFS和OS数据进行了更新分析。结果显示，整个研究队列的10年EFS率和OS率分别为81.5％（95％置信区间[CI]，78.1～84.8）和96.1％（95％CI，94.5～97.8）。在获得RER和CR后随机分配接受RT与不接受RT（noRT）的患者中，10年EFS率分别为83.8％与82.5％（P=0.），10年OS率分别为97.0％vs97.3％（P=0.）。在获得SER后随机分配接受DECA组不接受DECA（noDECA）组的患者10年EFS率分别为78.8％和71.8％（P=0.）；10年OS率分别为93.5％和91.8％（P=0.）。
AHOD试验的早期报告中，中期PET/CT残留阳性病灶的SER患者中，DECA组较noDECA组的患者相比，4年EFS率有改善趋势分别为70.4％vs54.6％（P=0.05）。本次更新分析显示，中期PET/CT残留阳性病灶的SER患者中，DECA组较noDECA组的患者相比，10年EFS率分别为69.1％和50.9％（P=0.16），并且10年OS率为90.1％对79.6％（P=0.）。
该研究中的例患者，有17例首次发生SMN。表1中列出了整个队列患者的特征，并对后来罹患SMN和未罹患SMN的患者进行了比较。患者发生SMN的中位时间为6.4年（范围1.6～13.6年）。SMNs类型包括3例继发性急性髓系白血病（AML），11例实体瘤和3例非霍奇金瘤淋巴瘤（NHL）。在3例继发性AML病例中，发生SMN的中位时间为2.0年（范围是1.8～2.7年）。所有3例患者均接受了4周期的ABVE-PC化疗和RT治疗。在3例发生NHL的患者中，有2例接受了RT，其中1例在RT治疗部位发生了NHL；发生SMN的时间分别为4.2、2.1和6.6年。在发生实体瘤的患者中，发生SMN的中位时间为8.1年（范围为1.6～13.6年）；包括6例甲状腺乳头状癌，C3椎骨肉瘤、睾丸胚胎癌腮腺粘液表皮样癌、肾细胞癌和浸润性乳腺癌各1例。所有发生实体瘤SMN的患者均接受了RT。
表1：AHOD试验患者临床特征
总体而言，任意首次SMN的5年和10年累积发生率分别为0.5％（95％CI，0.1～0.8），和1.3％（95％CI，0.6～2.0）（图1A）。继发性AML，NHL和实体瘤的10年累积发生率分别为0.2％（95％CI，0～0.4），0.16％（95％CI，0～0.4）和1.0％（95％CI，0.3～1.6）（图1B-C）。甲状腺乳头状癌的10年累积发生率为0.64％。暴露于RT的患者与noRT的患者相比，SMN的累积发生率更高（P=0.；图1D）。
图1：AHOD试验患者SMN的累积发生率：（A）任意SMN的累积发生率；（B）AML的累积发生率；（C）实体瘤的累积发生率；（D）根据患者RT暴露情况的任意SMN的累积发生率。
为了比较本研究队列与普通人群罹患的恶性肿瘤的风险，按年龄、诊断和发生部位进行计算。该研究中患者任意SMN的标准化发病率（SIR）为9.5（95％CI，4.5～15.2），每人年的绝对超额风险（AER）为1.2。
为了评估该研究中可能与SMN风险增加有关的患者或疾病因素，研究者们进一步对潜在危险因素进行了单因素和多因素分析。多因素分析结果显示，患者RT暴露（危险比[HR]，8.6；95％CI，1.1～66.9；P=0.）、B症状（HR，3.1；95％CI，1.1～8.3；P=0.）及种族（亚洲人与白人：HR，7.8；95％CI，1.7～36.2；黑人与白人：HR，0.8；95％CI，0.1～5；P=0.），与SMN发生风险显著相关。
研究结论
该研究表明，对于儿童和青少年HL患者，在保证疗效的前提下、应使患者避免RT以降低远期副作用。
参考文献LisaGiulino-Roth,QinglinPei,AllenBuxton,etal.SubsequentmalignantneoplasmsamongchildrenwithHodgkinlymphoma:areportfromtheChildrensOncologyGroup.Blood.Mar18;(11):-.
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