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导读：甲巯咪唑的半衰期更长，患者依从性更高，常规疗程为1.5-2年，延长治疗时间对患者是否有益？
甲状腺功能亢进症是一类非常常见的甲状腺疾病，甲状腺功能亢进症是由多种病因引起的甲状腺功能增强，甲状腺激素分泌过多所致的临床综合征，虽然甲亢的原因很多，但最常见的是Graves病。最初，甲亢的治疗主要选择甲状腺切除术，后来有了抗甲状腺药物治疗（ATD）以及放射性碘治疗（RAI），但是这三种治疗方法都无法永久恢复患者的甲状腺功能，ATD停药后甲亢可能复发，放射性碘治疗和手术消融术可能导致永久的甲状腺功能减退。研究者一直在探索甲亢复发的危险因素，以便选出适合进行ATD治疗或者手术治疗的患者。
因为手术治疗和放射性碘疗法会导致甲状腺细胞缺失或者失活，可能导致永久性甲减，目前，药物治疗仍是甲亢治疗的主要方式，抗甲状腺药物种类主要有：丙基硫氧嘧啶（PTU）、甲巯咪唑/他巴唑（MMI），其中以MMI类药物为主。最近发表在Thyroid杂志上的一篇文章介绍了长期使用ATD药物治疗甲亢的安全性和疗效等相关问题。
研究方法
根据“Graves病和抗甲状腺药物”、“Graves病和持续治疗”、“Graves病和长期治疗”、“长期抗甲状腺药物”、“长期甲巯咪唑治疗”和“长期丙硫氧嘧啶治疗”等关键词在MEDLINE中搜索年至年7月之间发表的文章。根据纳入排除标准，最后有9篇入选，其中5篇涉及成人数据，4篇包含儿童和青少年数据。
长期MMI治疗的安全性
研究1：于年开始的连续低剂量MMI治疗的长期RCT试验，针对名进行18个月MMI治疗后复发的Graves病患者，分别进行ATD治疗和RAI治疗。排除不符合标准的患者后，在34例接受MMI治疗的患者中，有26例完成了10.2年的随访，在10年的治疗期间，MMI的最终剂量为每天4.9±1.3mg，MMI组的所有患者的游离T4和T3均正常，血清TSH为1.7±1.7mU/L。除轻微的过敏反应外，患者没有发生严重的并发症。
研究2：追踪了59名接受MMI治疗的患者，平均随访时间为14年（范围：5.2-20.3）。所有患者均维持正常甲状腺功能，维持低MMI剂量。在平均随访14年中，MMI治疗期间没有发生任何严重的不良事件。
研究3：例甲状腺功能亢进复发的弥散性毒性甲状腺肿患者，66例接受了60-个月（中位数96个月）的长期低剂量MMI治疗，其中59例完成了连续14年的MMI治疗。在接受MMI治疗的第1年，所有患者的平均血清FT4、T3、TSH和TRAb浓度均恢复正常，并且在整个研究过程中保持正常；在试验结束时，维持甲状腺功能亢进的平均MMI剂量为每天3.4mg。
在所有的研究中，除轻微的过敏症状外，未观察到严重的不良反应，包括粒细胞缺乏症。我们还从包含超过18个月ATD治疗数据的研究中收集了12篇合格文章的数据进行系统评价。有5篇文章提供了儿童和青少年的数据，有6篇针对成年人和两个年龄组的数据，并报告了例接受ATD治疗的患者，平均病程为5.8年（范围2.1-14.2）。大多数不良事件发生在头3个月内；在治疗的第1年发生了次不良事件（例轻微和14例严重），在ATD治疗的第1年后仅报告了6例（4％），其中5例是轻度的。报道的唯一严重不良反应是血管炎，发生在用PTU治疗的6年后。
长期MMI与放射性碘治疗的比较
在上述研究1中，在平均10年的随访中，接受MMI治疗的患者的异常TSH值明显降低。在研究结束时，两组之间的年龄、体重指数（BMI）、血压、脉搏率、T4、T3、FT4、FT3和TSH的血清浓度以及超声心动图检查结果无差异。与接受RAI治疗的患者相比，接受MMI治疗的患者的血清胆固醇和LDL-C水平显著降低。MMI治疗组的总甲状腺肿率和TPOAb值较高。在另一项针对59名长期MMI和73名接受RAI治疗的Graves患者，随访14年的研究得出和上述相似的结论。此外，从情绪、认知（韦氏记忆和修订成人智力量表）和心功能的对比来，长期MMI治疗优于RAI治疗。
而ARI治疗的患者可能出现甲减，需要LT4治疗。与正常对照相比，接受左旋甲状腺素（LT4）替代的患者可能会表现出明显的心理健康受损和较低的静息能量消耗。与健康对照组相比，使用LT4的患者表现出更低的血清T3:T4比，更高的BMI，荟萃分析还得出结论，与正常对照组相比，LT4单药治疗的血清总胆固醇和LDL更高。
Villagelin等人进行的一项回顾性研究发现，与RAI治疗的患者相比，长期接受MMI治疗的Graves眼病患者的转归更好。他们还发现，与RAI治疗组相比，长期MMI治疗组的甲状腺功能正常状态比率更高。
终身MMI治疗期间的血清TSH和TRAb
在长期MMI治疗期间，血清TSH浓度中位数会上升，而维持甲状腺功能正常的MMI剂量会下降。有24例文献报道的MMI治疗时间最长的患者，所有患者中的MMI日剂量在10年内逐渐降低至≤5mg。通过15年和24年的治疗，维持甲状腺功能正常的MMI的平均每日剂量分别降至每天3.4±1.0和2.8±1.7mg。连续低剂量MMI持续治疗3年和6年后，TSH＜0.4mU/L的发生率分别降低至8％和4％，这一观察结果与长期跟踪研究中显示TSH结合抑制性免疫球蛋白（TBII）行为的研究一致。Bandai等报告指出，在Graves病患者中，TBII首次消失所需的时间为1.5年，而78.9％的Graves病患者中在5年内TBII变为阴性。
甲亢缓解情况
据报道，长期连续MMI治疗≥5年Graves病甲亢缓解率最高。在这项研究中，报告说，在停用药物后1年和4年，接受MMI治疗19个月的Graves病患中，分别有29％和51％的甲亢复发，而在长期MMI治疗后停药1年和4年时，这一比率分别降低至7％和15％。因此，对于Graves病引起的甲状腺功能亢进，长期MMI治疗已成为临床管理和ATD停药后更好地控制甲状腺功能亢进的一种选择。
小结
Graves病引起的甲状腺功能亢进是内分泌科的常见病，ATD（主要是MMI）治疗已成为Graves甲亢初始治疗的首选治疗方法，TSH降低的持续时间与心血管不良预后的风险增加相关，这就是为什么建议在维持甲状腺功能亢进的几周治疗中使用高剂量的ATD的原因。但是MMI治疗的主要缺点是停药后容易复发，复发率20%-70%。过去，人们认为的有效ATD治疗的最佳持续时间为12-18个月，现在的Meta分析显示，与传统疗法相比，长期ATD可以诱导更高的缓解率，并且长期治疗安全性高，低剂量维持ATD治疗，主要不良事件发生非常罕见。延长ATD治疗时间值得推荐。
医脉通编译整理自：FereidounAzizi.Long-termtreatmentofhyperthyroidismwithantithyroiddrugs:35yearsofpersonalclinicalexperience[J].Thyroid,.
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