《年妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南》解读
来源：中华围产医学杂志第20卷第三期
一、妊娠早期血清促甲状腺激素(thyroidstimulatinghormone。TSH)上限值以及游离甲状腺素(freethyroxine，FT4)值
1．妊娠期血清TSH的上限值：妊娠女性血清甲状腺素结合球蛋白增加可引起血清总甲状腺素(totalthyroxine，TT4)水平升高，同时妊娠早期母体血清人绒毛膜促性腺激素水平升高也可刺激TSH受体，使甲状腺激素分泌增加，最终反馈性抑制TSH的释放。随着妊娠进展，妊娠中晚期TSH水平逐渐升高但仍低于非妊娠期水平。多达15％的健康妇女妊娠早期血清TSH值低于非妊娠期时血清TSH最低限值(0．4mIU／L)。一项来自日本的研究也发现孕妇妊娠早期血清TSH值下降约0．6mIU／L，极少部分孕妇妊娠中期血清TSH值可下降约10％，妊娠晚期可达5％。因此，整个妊娠期血清TSH值均低于非妊娠期水平。
指南中推荐建立不同人群不同妊娠时期TSH的参考值范围；建立参考值范围纳入的人群必须符合无甲状腺疾病史、碘摄入充足及甲状腺过氧化物酶抗体(thyroidperoxidaseantibody，TPOAb)阴性等条件。如果无法建立TSH特异性参考值范围，建议将妊娠早期TSH的参考值上限定为4．0mlU／L。这一变动是近年来国内外学者对妊娠期甲状腺正常参考值范围认识的推进。
妊娠期甲状腺激素检测方法推荐：(1)甲状腺素是甲状腺滤泡细胞合成及分泌的激素，以游离形式释放入血，大部分迅速与血浆蛋白结合，仅少量甲状腺素不与血浆蛋白结合，称之为FT4.虽然血清FT4水平仅占TT4的0．03％，但却是组织摄取甲状腺素的主要活性成分，理论上不受结合蛋白的影响。目前临床上普遍采用电化学免疫方法间接测定FT4值，该间接法受反应温度、缓冲液成分、甲状腺素抗体浓度以及结合力等因素的影响；另外，不同检测试剂之间所测得的FT4检测值也会存在差异。因此当采用间接法测定FT4值时，需要建立妊娠期特异性甲状腺功能参考值范围以及不同试剂的特异性参考值范围。(2)由于妊娠期评估FT4存在诸多不确定因素，故有学者对妊娠期单纯依赖免疫法检测FT4的合理性提出质疑。相比较发现，TT4的检测值和FT4的计算值均与TSH值呈负相关。由于TT4在妊娠7周开始逐渐增加，妊娠16周趋于平稳，最终比非妊娠期增加约50％，因此，妊娠16周后可以采用将非妊娠状态TT4参考值增加50％作为妊娠期参考值上限；如果需要检测妊娠7～16周的TT4值，从妊娠7周开始，非妊娠状态TT4参考值每周增加50％作为妊娠状态TT4参考值上限。
指南推荐可以在妊娠后半期(即妊娠16周后)此后一直检测TT4值，从而更好地评估妊娠期甲状腺素水平。当采用间接法检测FT4值时，甲状腺功能的评估需要根据不同试剂以及建立的妊娠早、中、晚期相应参考值范围进行。
二、甲状腺功能减退症(简称甲减)与妊娠
1．甲减育龄女性与妊娠：服用左甲状腺素(1evothyroxine，LT4)的甲减育龄女性，如果正在备孕，孕前应评估TSH水平，并随之调整LT4的剂量，以保证TSH值在参考值范围下限与2．5mIU／L之间；一旦确认妊娠，应该将LT4剂量增加20％～30％，即在原有服药基础上，每周额外增加2d的剂量，并尽快就医以进行快速测试和进一步评估。
2．妊娠期甲减的诊断：当血清TSH值超过妊娠期参考值范围上限时，定义为妊娠期甲减。其中当血清TSH超过正常参考值上限且FT4低于正常参考值范围下限时，定义为妊娠期临床甲减；当血清TSH超过正常参考值范围上限而FT4正常时，定义为妊娠期亚临床甲减。当TSH正常，FT4低于正常参考值范围第2．5～5百分位时，定义为单纯低甲状腺素血症。
3．妊娠期临床与亚临床甲减的治疗推荐：
指南建议：当血清TSH值大于妊娠特异性参考值范围上限并伴TPOAb阳性时，推荐LT4治疗(强烈推荐，中等质量证据)；当TSH介于参考值范围上限和10mlU／L之间、伴TPOAb阴性时，考虑LT4治疗(弱推荐，低质量证据)；当TPOAb阴性、TSH值10．0mlU／L时，推荐LT。治疗(强烈推荐，低质量证据)；对于TSH介于2．5mlU／L和参考值范围上限的妊娠妇女，既往有不良妊娠史或甲状腺自身抗体阳性，考虑LT4治疗；如不治疗，需监测甲状腺功能。不推荐对妊娠期单纯低甲状腺素血症进行常规治疗。
4．妊娠期甲减的监测：对于临床和亚临床甲减女性或者有甲减高风险的女性，例如：甲状腺功能正常但TPOAb或甲状腺球蛋白抗体阳性、甲状腺切除术后及放射性碘治疗后的妇女，应在妊娠中期之前每4周检测1次TSH，妊娠近30周时至少检测1次；对于甲减得到充分治疗的孕妇，除测定孕妇甲状腺功能外，不推荐做孕妇或胎儿的其他相关检测，如连续胎儿超声、产前检查和／或脐带血抽样检测。对于分娩后的甲减女性，LT4应降至妊娠前剂量，产后约6周需再次进行甲状腺功能检测。
三、妊娠期甲状腺毒症
1．妊娠期甲状腺毒症的病因：甲状腺毒症是一种因甲状腺激素分泌过多引起系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的临床综合征。妊娠期甲状腺毒症的常见原因有Graves病和妊娠期一过性甲状腺毒症。其中，妊娠期间Graves病发病率为0．2％，而妊娠期一过性甲状腺毒症发病率可达1％～3％。另外毒性结节性甲状腺肿、毒性甲状腺腺瘤、亚急性甲状腺炎及促甲状腺素分泌性垂体腺瘤、卵巢甲状腺肿、TSH受体基因突变等疾病也会导致甲状腺毒症，但并不多见。因此，当妊娠早期TSH水平低于参考值范围时，临床上可以通过询问病史、体格检查以及测定FT4／TT4、TSH受体抗体及总三碘甲状腺原氨酸(totaltriiodothyronine，TT4)来确认甲状腺毒症的病因。
2．妊娠期甲状腺毒症的治疗推荐：(1)抗甲腺药物治疗：妊娠期甲状腺毒症控制不良时会导致妊娠丢失、妊娠期高血压疾病、早产、低出生体重儿、胎儿宫内生长受限、死产、甲状腺危象及充血性心力衰竭。有研究表明妊娠期过多的甲状腺激素会导致子代出现惊厥以及神经行为功能紊乱。目前治疗妊娠期甲亢最常见药物是丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)和甲巯咪唑(methimazole，MMI)。一般情况下，MMI的起始剂量为5～30mg／d(平均每例患者的常规剂量为10～20mg／d)，而PTU起始剂量为～mg／d(平均每例患者的常规剂量为～mg／d)。MMI和PTU的对应剂量大致为1：20(即5mgMMI对应mgPTU)。MMI和PTU均可以通过胎盘，从而影响胎儿的甲状腺功能。治疗妊娠期甲亢时，尽量保证抗甲状腺药物的最低有效剂量，并且每隔4周监测FT4／TT4以及TSH值以保证血清FT4／TT4仅轻微高于参考值范围。
四、甲状腺疾病对不孕及辅助生殖技术妊娠女性的影响
1．甲状腺功能紊乱对女性生殖的不利影响：甲亢妇女常常会伴随月经紊乱，Krassas等报道甲亢患者中22％会出现月经紊乱，而经过年龄和体重校正的甲状腺功能正常对照组中仅8％出现月经紊乱。目前关于妊娠期甲减对女性不孕影响的研究不多；在探讨亚临床甲减是否会对妇女不孕产生影响时，由于不同研究中亚临床甲减的定义不统一，结论并不一致。一项前瞻性研究发现，与正常人群相比，不孕人群中亚临床甲减的发生率明显升高(13．9％与3．9％)。而在另一项纳入例不孕女性的横断面研究中，TSH值升高者占2.3％，接近于总体人群的发生率.尽管研究结论不一致，但是大部分研究均表明不孕人群中血清TSH值普遍，女性在不孕诊治过程中，推荐评估其血清TSH值。
2．不孕妇女是否需要治疗甲状腺疾病：对于存在亚临床甲减的不孕女性，Yoshioka等[在一项前瞻性研究中表明，84．1％伴随亚l临床甲减(TSH3．0rnIU／L)的不孕女性在经过LT4治疗后最终成功妊娠，并缩短了不孕周期。但是在这些研究中，研究者们并没有排除采用人工辅助生殖技术的人群。因此，是否推荐在亚临床甲减的不孕人群中常规使用LT4治疗尚未得到充足的证据支持。
总之，对不孕且伴有临床甲减的人群，推荐使用LT4治疗；而对于进行体外受精或卵泡浆内单精子注射的亚临床甲减女性，推荐进行LT4治疗以维持TSH水平在2．5mIU／L以下。
五、哺乳期甲状腺疾病
1．哺乳期甲状腺疾病的诊疗推荐：哺乳期进行放射性碘试验时，由于放射性碘可以在乳汁中聚集，其中I的半衰期可长达8d，因此哺乳期禁用I进行碘试验；而I的半衰期仅有l3h，若必须使用碘摄入试验，推荐使用I，并保证在重新开始喂养前弃奶3～4d，以清除乳汁中残留的I。治疗哺乳期甲亢时，有研究表明低中剂量的PTU和MMI对于哺乳期婴儿是安全的。因此哺乳期女性需要服用抗甲状腺药物时，推荐使用MMI(最高剂量20mg／d)和PTU(最高剂量mg／d)。考虑到乳汁中会有少量MMI及PTU，因此推荐使用MMI及PTU的最低有效剂量。
2．哺乳期碘摄入推荐：碘是甲状腺激素合成的重要营养物质，其来源主要是膳食营养。对于大多数母乳喂养的婴儿，乳汁是其获取碘营养的关键途径。因此所有哺乳期的女性推荐每日膳食碘摄入量约μg／d，以保证乳汁中存在充足的碘。而在一些严重碘缺乏地区，由于食盐中碘含量不足，这些地区的女性应在产后尽早服用碘化油以保证一次性补充μg碘。值得注意的是，母乳喂养时应避免持续摄入～1μg／d碘，以免导致婴儿甲减。
六、新生儿甲状腺疾病的筛查与治疗
先天性甲状腺功能减退症(简称先天性甲减)是引发婴幼儿智力损害最常见的原因，经治疗可减轻其对婴幼儿智力的损害。许多发展中国家也开始推出筛查方案，目前大约占世界出生人口三分之一的新生儿在甲减筛查。
对于产时接受抗甲状腺药物治疗的孕妇，由于PTU和MMI可通过胎盘进入胎儿体内，因此可导致新生儿甲减。在这种情况下，新生儿会通过自身代谢排除体内残留的MMI和PTU，一般需要3～5d使甲状腺功能恢复正常。而对于先天性甲减患儿，推荐LT4治疗，起始剂量取决于初始甲状腺功能减退的严重程度；对于足月新生儿推荐LT4起始治疗剂量为10～15ug／(kg·d)；为获得最佳的认知结果，对于早产儿一般在2周内开始使用低剂量的LT4治疗。LT4治疗过度或不足，均会对新生儿产生不利影响，因此需要在开始治疗的3年内密切随访血清TSH和甲状腺素水平。综上所述，指南建议所有新生儿在生后2～4d通过血样筛查先天性甲减。同时，对于患有先天性甲减的新生儿应给予LT4替代治疗。
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