★冲锋献阵★
多数医学院校和住院医师规培基地都会举办关于“?液系统疾病危急处理”的讲座，内容通常包括?栓性??板减少性紫癜、急性??病新发报告等相关指南，或许应该增加“获得的凝?因?抑制物”相关的内容，因为这类疾病如果不能及时发现并治疗，有可能会引起特别严重的后果。
临床问题解决?案
32岁?性，?臂、腿及背部瘀斑，持续三周，症状于喉部疼痛、?炎等不适后?天突发，未经?预??好转。就诊前?周，此病??觉有右?肘及双膝疼痛。问诊?出?倾向及瘀斑病史，乏?，但?发烧，盗汗，体重减轻，?、?龈、直肠及阴道出?，无眼?燥，?疹，肌痛等症状。
此病?有持续性出?的症状，但结合其?患病史及年龄等因素，怀疑为获得性??遗传性疾病，?发性瘀斑的症状表明发病机制最有可能为凝?级联缺陷。关节疼痛可能反映了关节?肿的程度，但也有可能是在这个病??上出现了风湿类疾病和相关的凝?障碍。虽然在严重感染或各种恶性疾病的情况下也会偶发出?倾向，但因?联合症状故仍怀疑为独?存在?液系统疾病。最后，?法解释的瘀斑也有可能是家庭暴?所致。
这名?性患者的病史?特殊，已婚，在此次就诊前?周，她曾在怀孕38周时（?次怀孕）通过正常分娩?下?健康男婴，唯?的药物治疗为复合维?素?，家庭成员有丈夫和新生儿。不吸烟，不吸?毒品，偶在社交活动中饮1～2杯酒。在?代?三代?亲中有早期乳腺癌的家族病史，但?出?或??免疫性疾病，问诊?家庭暴?。
产后确实会出现?些出?症状，但是?小板减少性紫癜是最不可能出现在产后期间的，因为它通常出现在晚期妊娠阶段。虽然?痫前期和??板减少性综合征(溶?、肝细胞酶?平升?、??板计数降低)也通常在分娩前（有时也会在分娩后）出现。妊娠期急性脂肪肝可表现为??板减少，虽然这种疾病通常发?于分娩前，但因某些临床医?未能及时了解病情，偶尔也会被漏诊。?栓性??板减少性紫癜（包括遗传性），可能在妊娠晚期或分娩后出现。最后，获得性凝?因?抑制物，最常见的是凝?因?VIII抑制物，可以出现在妊娠晚期或产后早期。许多获得性出?性疾病均?明显遗传证据。
体格检查：体温37.2°C，?率72次/分，?压/82mmHg，呼吸频率14次/分，?氧饱和度98%（未吸氧），?急性病容。巩膜?黄染，结膜淡粉?，?腭出?点及咽喉部紫癜，颈部柔软，?甲状腺肿，?肺呼吸?正常，?杂?、摩擦?或奔马率。腹部?触痛，?肝脾肿?。四肢?流灌注良好，??肿。瘀斑?泛分布于?腿、?腿前侧、双上肢，在腰背部还有?处??积弥漫性瘀斑。右?肘?温稍?伴轻微肿胀，疼痛，运动障碍，最?弯曲弧度为度左右，左?肘?症状。双膝?纹稍?伴有类似于右?肘的运动障碍。外周脉搏良好，?感觉障碍。
体格检查?，有弥漫性分布的?肿和关节出?，提?患者存在某些凝?级联反应障碍。没有直接证据提?其黏膜出?、腭或黏膜紫癜、瘀斑是因??板数量和功能异常所致，?压正常也可以排除??板减少性综合征。?证据?持存有潜在感染或恶性疾病。最紧迫的问题是排除即将出现的筋膜室综合征。许多临床医?都熟悉“5个p”(疼痛、苍?、感觉异常、?脉、瘫痪)，这是筋膜室综合征的特征，但其中某些是疾病晚期才会出现。如有同此例类似的怀疑有出?倾向且伴有独?筋膜室疼痛者，应确保与经验丰富的外科医?进?会诊。同时需要?即进??细胞计数和凝?因?的基本检测。
??化检验和肝、肾功检测结果均正常。乳酸脱氢酶结果为U/L(参考范围U/L～U/L)，红细胞沉降率结果为31mm/h(参考范围1mm/h~20mm/h)，?细胞计数为每??毫?，其中75.8%中性粒细胞，19%淋巴细胞，3%单核细胞，2%嗜酸性粒细胞。红细胞压积为37.6%，??板计数为每??毫?。外周?涂?可见正常的??板和红细胞，?破裂细胞，PT12s，INR1.00，APTT80s（参考值36s），FIBmg/dL(参考值mg/dL)，尿常规结果正常。
这些检验结果基本上排除了??板数量及功能异常。???板计数、纤维蛋?原含量和PT检测值正常，可以排除弥散性?管内凝?。最为异常的结果是APTT，在住院患者中，这种异常往往是因为肝素对?液样本的隐性污染，但这种现象在门诊患者中却很难出现。APTT单独升?的原因包括存在狼疮抗凝物，凝?因?缺乏，凝?因?抑制物，或严重的VWD等。在这种情况下，存在获得性凝?因?VIII抑制剂是最有可能的诊断。凝?因?VIII抑制剂是最常见的获得凝?因?抑制剂，通常发?在产后期间。此时应该进?APTT纠正实验，将患者?浆与正常?混合浆按照1:1?例进?混合，若APTT结果被纠正则暗?凝?因?缺乏，若APTT结果未被纠正则暗?存在抑制剂。
将患者的?浆与正常?混合浆按照1:1的?例混合后检测APTT，结果为55秒，之后将其放置在37°C孵育30分钟，APTT的结果升?64秒。之后使?对狼疮抗凝物敏感的APTT试剂进?狼疮抗凝物的筛选试验，其最初的结果为阳性，但是在之后的确诊试验中加?了磷脂，APTT检测结果确并没有明显缩短。标准化dRVVT?值（1.0）、凝?因?IX、XI和XII活性、VWF、瑞斯托霉素的检测结果均正常，但凝?因?VIII的活性则低于仪器检测限(1%;正常范围50％～％)，其抑制物水平已达到23B.U。
检验结果证实，确实存在获得性凝?因?VIII抑制物。APTT的检测结果在30分钟孵育后升?是属这?类抑制物的相对特异性。这些抑制剂通常为IgG??抗体，当其在较暖环境培养基中孵育时，活性会增加，所以狼疮抗凝物筛查试验的结果为阳性是因为存在凝?因?VIII抑制物，?并不是因为存在狼疮抗凝物。同时dRVVT?值结果正常，该检测项?对凝?因?X上游的凝?因?缺陷并不敏感。通过添加磷脂进?的狼疮抗凝物确诊试验也未能纠正APTT，此两项检验结果也可以证实该结论的准确性。凝?因?VIII抑制物的效价是通过Bethesda检测法确定的，在该?法中，将患者的?浆?正常混合浆进?连续稀释并测定凝?因?抑制物的效价。1B.U的定义为?浆中残留的凝?因?VIII活性为50%时其对应的抑制物水平，任何情况下当B.U5.0，即可认为其抗体水平?。
该病?希望得到及时的??治疗。虽然，对于?友病患者出现低浓度抑制物的情况，通常可以通过应??剂量凝?因?VIII来进?治疗，但是，这种治疗?案对于较?浓度的?发性获得性的抑制物却未必有效。
应?重组活化因?VII或凝?酶原复合物（例如旁路抑制剂），都是?较合适的?诊治疗?案，同时也可以联合应?免疫抑制剂，这些都可以降低凝?因?抑制物活性。
首诊治疗方案：重组活化因?VII，剂量90μg/kg，3?时?次；肾上腺?质激素，剂量1mg/kg，?天?次。治疗三天后，患者的?肿停?扩张，凝?指标?平保持稳定。出院后继续?个疗程的激素治疗，每4?时静脉注射重组活化因?VII，同时门诊治疗给予利妥昔单抗。
两天后，患者左侧?腿再次出现扩张型?肿，并?院。重组活化因?VII停?给药；使?凝?酶原复合物继续进?治疗，剂量75μg/kg，6?时?次；利妥昔单抗，剂量mg/m2体表?积，?周?次。经治疗，其出?情况再次稳定，之后患者出院。该患者共接受了6剂利妥昔单抗，在3个?内持续给药肾上腺?质激素并逐渐降低药量。?周后，APTT已降?35秒，凝?因?VIII活性测定为54%。之后两年，此患者再未发?出?性事件，尽管她的APTT仍有轻度的升?（39秒），凝?因?VIII活性测定结果为50%到60%，但是在正常范围内。
反复发作的出?事件在?发获得性因?VIII抑制物的患者中并不少见，即使应?免疫抑制疗法，抑制物也会持续存在4～6周。糖?质激素治疗联合环磷酰胺，是治疗该病传统的?法，但利妥昔单抗也有?定的疗效。对于存在较?凝?因?抑制物(B.U）的患者需要给予更积极的治疗，可以同时选?三种药物，可以静脉注射免疫球蛋?，也可以两种治疗联?。此患者预后较好，但其持续性轻微升?的APTT检测结果和稍低于正常?平的凝?因?VIII活性，提?着其凝?级联反应中的某?处仍存有微?隐患，可能属于?种较为隐蔽且持久的凝?VIII抑制物。
讨论
?多数医学院校和住院医师规培基地都会举办关于“?液系统疾病危急处理”的讲座，内容通常包括?栓性??板减少性紫癜、急性??病新发报告等相关指南，我们建议应该再加?“获得的凝?因?抑制物”相关的内容，因为这类疾病如果不能及时发现和治疗，有可能会导致灾难性的后果。
在当前病例中，?栓和出?症状的出现和迅速发展，均强烈暗?着其凝?级联反应的缺陷。虽然凝?级联是复杂的，但最好将其概念化为导致产生纤维蛋白聚合物的凝血催化过程，其起到稳定应答创伤的一期止血形成的血小板血栓的作用。凝?级联反应缺陷可能表现为关节腔及其他部位的迟发性出?，往往伴随轻微、重复性的创伤；???板缺陷则表现为粘膜表?的?量出?。
在遗传缺陷中，凝?因?VIII缺乏(?友病A)和凝?因?IX缺乏(?友病B)是最常见的。凝?因?XI缺乏会导致术后迟发性出?。较为常见的凝?因?X、V、II(凝?酶）缺乏的情况虽然存在但并不多见。凝?因?XII、?分?量激肽酶原（HMWK）和激肽释放酶原缺陷可导致APTT升?，但?出?倾向。2N型?管性?友病虽不属于凝?因?缺乏性疾病，但由于伴随凝?因?VIII迅速衰退，使其具有类似于典型?友病的出?性表现。遗传性凝?因?讨论缺乏?出?起便具有典型的症状，因此突发于健康成?的出?性表现应是提?存在获得性凝?因?抑制物。虽然到?前为??多数凝?因?抑制物已被详细地发现并记录，但凝?因?VIII抑制物相关病例仍然?常少见，年发病率约1～2?/百万?，常见于产后?性(通常是在第?或第?个孩?出?之后)，症状典型，该病往往表达于具有潜在??免疫性疾病、其它恶性疾病的患者中，或者是某些携带特殊疾病的?年?。
对任何具有?发性瘀斑和APTT不明原因升?的患者，都应怀疑其存在凝?因?抑制物，特别是在APTT纠正实验，纠正失败的情况下，可以通过将混合?浆和各种凝?因?缺乏的试剂进?1:1混合，来检测和鉴定具体是存在哪?种凝?因?抑制物。若?凝?因?抑制物则其相应的活性检测结果将保持不变，若存在则其活性检测结果将随时间下降，之后再通过使?Bethesda检测法来确定抑制物的效价，如之前所述。
存在获得性凝?因?VIII抑制物的患者通常可以检测到残留的凝?因?VIII，这使得Bethesda检测法在评估出?性风险时并不完全可靠，原因有以下两点：第一，抑制物可通过形成免疫复合物?抑制凝?因?VIII的?物活性，但是却可以保护它免遭蛋?C的破坏；第二，抑制物可以防?凝?因?VIII和凝?物质(磷脂)表?或其他体内活动必需的蛋?质结合，如?管性?友病因?。在这两种情况下，残留的凝?因?VIII将导致抑制物呈现?个较低的滴度，这种情况通常发?在重度难治性出?的患者中。这些患者使?Bethesda检测法通常是?来监测治疗效果，??预测出?风险。致使Bethesda检测法结果不稳定的的问题在未检测到凝?因?VIII残留的患者中并没有遇到，?且这其中?多数还患有先天性?友病A。
对于获得性凝?因?VIII抑制物的患者，最初的治疗?的是控制出?；长期治疗也可以直接抑制凝?因?抑制物的产?。?剂量凝?因?VIII补充疗法在治疗凝?因?抑制物伴先天性?友病的患者时效果较好，但对于无先天性?友病的患者，其治疗效果较差，相反，更建议使?重组因?VIIa或者活化凝?酶原复合物对其进?治疗。这两种复合物都能有效降低机体对活化凝?因?VIII的需求，反?促进了凝?因?X的激活；这?步并不是凝?酶?成的必经通路，它可以通过添加活化性凝?因?VII和?活化性凝?因?IX,X和凝?酶来代替，如给予活化性凝?酶原复合物，或单独添加?浓度重组因?VII进?旁路治疗。
因为未伴随?友病的凝?因?VIII抑制物患者?较少见，所以关于“?较重组因?VIIa与凝?酶原复合物”对该病治疗效果的随机对照试验背景也相对单薄，但是在?项针对?友病患者的随机对照试验中，其数据表明，这两种治疗?法有类似的疗效。理论上这两种治疗药物均可能导致恶性?栓事件，包括恶性中风，甚?严重出?，但由于类似事件报道的缺如，基本可以排除其作为?栓形成的危险因素。不过考虑到潜在风险，仍建议?旦出?停?便?即终?该药物治疗。
?前，还没有?够的试验数据来指导“产后获得性凝?因?VIII抑制物患者”的免疫抑制剂?药?案。近期?项以该病患者为对象的研究表明，在接受治疗的过程中，使?糖?质激素联合应?利妥昔单抗或环磷酰胺治疗的患者，其疗效优于单独使?糖?质激素治疗的患者。以环磷酰胺为基础的治疗?案?利妥昔单抗在疾病症状缓解??有较好的表现(70%vs59%)。??线治疗失败的患者中，有60%在接受了?线治疗后得到了缓解，??线疗法通常选?的是利妥昔单抗。某些作者提出，当患者的抑制物滴度仅为较?(5～30B.U)时，推荐使?利妥昔单抗作为?线治疗，与我们患者情况?致，此种治疗?案降低了毒性，提?了治疗的成功率，不建议抑制物滴度较?的患者使?环磷酰胺作为?线疗法。
图A显?正常的凝?级联反应，损伤将会触发组织因?(TF)和循环激活的凝?因?VII(VIIa)之间的相互作?。这将激活少量的凝?因?X(Xa)和凝?因?IX(IXa)，?者联合被激活的凝?因?VIII(VIIIa)会形成?种酶复合物，这是产?额外的凝?因?Xa的关键扩增步骤。凝?因?Xa和活化的凝?因?V(Va)将使凝?酶原转化为凝?酶，进?产?纤维蛋?。图B显?由于凝?因?VIII抑制物的存在阻碍了凝?因?Xa的扩增，从?导致凝?酶?成不?。图C显?，通过应?重组因?VIIa可以直接激活凝?因?Xa；凝?酶原复合物则包含凝?因?VIIa、X、IX和未激活的II。这两种治疗药物都可以有效地补充由于凝?因?VIII抑制物存在?合成减少的酶复合物，从?继续凝?因?Xa的扩增。
关于原发性获得性凝?因?VIII抑制物的疾病发展史，在免疫抑制剂疗效被引?研究以前，曾有?篇?献报告中描述了这?罕见病例，但是在该?章发表后12～18个?内，患者??清除了体内的凝?因?VIII抑制物。随着有关该病实验数据的积累，此?章的结论应属?概率事件??疾病规则。我们应该认识到，在产后?性中，获得性凝?因?VIII抑制物的存在有可能会导致致命性出?等危险事件，因此对这种疾病的及时诊断和适当的治疗管理具有很重要的意义。
参考文献：CJGibson,NBerliner,ALMiller,JLoscalzo.ABruisingLoss.NewEnglandJournalofMedicine.,(1):76-81.
彩铅配图：子陌
编辑推送：大树
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