非霍奇金淋巴瘤治疗现状
杜建伟魏旭东
本文发表于临床荟萃杂志年第9期
摘要：淋巴瘤是原发于淋巴系统的恶性肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。其中非霍奇金淋巴瘤（non-HodgkinlymphomaNHL）占整个淋巴瘤的90%。NHL种类繁多，不同的淋巴瘤有不同的治疗原则。目前常用的治疗指南有欧洲的ESMO指南、美国的NCCN诊治指南和我国的淋巴瘤诊治规范。我们将结合这三个指南对NHL的治疗现状进行介绍。
关键词：淋巴瘤,非霍奇金；诊断；治疗
非霍奇金淋巴瘤是一组淋巴系统恶性增殖性疾病。WHO将NHL分为不同的类型，每种类型都具有独特的临床特点、组织形态、免疫组化及遗传学特点。同时NHL具有很强的异质性，具体表现为不同的淋巴瘤类型甚至同一种类型的淋巴瘤呈现出不同的预后。因此，准确的病理诊断、细致的疾病分层和规范化治疗是提高我国的淋巴瘤诊疗水平的关键。目前广泛使用的淋巴瘤治疗指南包括美国的NCCN指南、欧洲的ESMO指南和中国的治疗指南。这些指南的制定来源于大规模或小范围的临床试验，有确定的临床数据。是我们制定治疗方案的依据。依托指南规范化诊疗同时结合患者具体情况治疗淋巴瘤瘤患者，能改善患者预后，保障医疗安全，具有重要意义。因此，我们分析了目前国内外NHL的的治疗现状，希望能为广大医务工作者在治疗NHL时提供帮助。
1滤泡性淋巴瘤（FL）
FL是NHL最常见的惰性亚型，大约占新诊断NHL病例的22%。中位发病年龄60岁。病理组织形态学表现为滤泡中心母细胞和中心细胞增生，肿瘤部分保留滤泡生长模式。典型的免疫组化：CD20+、CD10+、BCL2+、CD23+/-、CD43-、CD5-、细胞周期蛋白D1-和BCL6+。其中90%的病例为t（14；18）易位，导致BCL2表达失调。WHO将FL分为1~3级。1级和2级FL遵循惰性淋巴瘤的治疗原则。3级FL按弥漫大B细胞淋巴瘤治疗策略处理。
对于FLⅠ期或Ⅱ期无大肿块患者，受累部位放疗仍是当前的标准治疗，也可选择观察等待或者接受利妥昔单抗联合化疗（免疫化疗）±放疗。但基于美国国立淋巴瘤诊疗中心NationalLymphoCare的一项前瞻性分析及近期一项多中心回顾性分析显示，免疫化疗组的无进展生存期(,ProgressFreeSurvivalRate，PFS)优于单独放疗组及观察等待组，虽然三者的总生存期(Overallsurvival,OS)无明显差别[1][2],但单独放疗在早期FL中的地位已经受到挑战。如患者伴高肿瘤负荷或不良预后因素，可根据治疗指证选择放疗或全身免疫化疗。对于Ⅲ～Ⅳ期FL患者，即便在利妥昔单抗时代，观察等待仍是晚期低肿瘤负荷FL患者的标准选择。只有出现治疗指证时才考虑开始治疗。且治疗方案的选择根据患者的疾病特点、一般状况及治疗意愿决定。
多个临床试验证实利妥昔单抗联合化疗能提高客观缓解率（ObjectiveResponseRate，ORR）、PFS和持续缓解时间。美国NationalLymphoCare的一项前瞻性分析显示[3]，52%的新诊断FL患者使用免疫化疗。使用免疫化疗的患者中使用R-CHOP、R-CVP、R-氟达拉滨（F）三组的2年PFS相似，但2年OS显示出R-CHOP优于R-CVP。意大利FOLL-05研究评估了R-CHOP、R-CVP、R-FM三种免疫化疗作为一线诱导治疗的疗效。认为R-CHOP比R-CVP更具有潜在优势。而氟达拉滨化组3、4级中性粒细胞减少发生率及继发性恶性肿瘤发生率高于其他两组[4]。因此，不管是国外还是国内，均将R-CHOP、R-CVP作为一线诱导方案的标准选择。近来苯达莫司汀+R的临床试验显示出较高的CR率和更低的中性粒细胞减少率。虽然OS无差异[5]，国外仍将BR作为一线诱导治疗的I类推荐，但国内此药仍未上市。对于年老或体弱患者，可选择单药利妥昔单抗、单药环磷酰胺或苯丁酸氮芥化疗。放疗可用于缓解巨块性病变或症状性淋巴结引起的压迫症状。
一线治疗有效的患者可以进行观察，巩固或维持治疗。大量临床试验证明利妥昔单抗维持治疗可以改善患者远期生存[6]，因此推荐一线诱导治疗后和复发患者诱导缓解后使用利妥昔单抗单药维持治疗，具体为利妥昔单抗（每8周1次），最多两年。自体造血干细胞移植并不推荐作为首次缓解后患者的巩固治疗选择。利妥昔单抗时代以前，一项META分析[7]证实干扰素在FL治疗中的作用。分析发现干扰素在部分患者中有效，且能延长OS。但这些患者具备三个特征：干扰素在诱导治疗时加入而非维持治疗；较强的诱导治疗；干扰素足剂量使用（每次超过万单位，每月总量超过万单位）。而另一项回顾性临床试验证实干扰素维持治疗可以改善FL患者的PFS，对改善OS有潜在优势，但应注意干扰素对生活质量的影响[8]。因此对于不能使用利妥昔单抗维持治疗的患者，干扰素是维持治疗的一项选择。
复发或进展的二线治疗：推荐所有复发患者再次取病理活检，以排除向大细胞转化的可能。治疗原则参照初治患者，但是治疗方案应充分考虑患者一线治疗方案的药物剂量、疗效持续时间。对于首次缓解后持续时间较短的患者，大剂量化疗联合造血干细胞移植解救（high-dosetherapyandautologousstemcellrescueHDT/ASCR）是重要的选择。对于年轻、一般状况好的患者，尤其是难治和早期复发的患者，异基因造血干细胞移植是获得长期缓解甚至治愈的重要选择。对于无法移植的患者，可给与BVR（苯达莫司汀、硼替佐米、利妥昔单抗）、氟达拉滨联合利妥昔单抗、FCM-R、或DLBCL患者的任何二线方案。
向DLBCL组织学转化：治疗效果差，建议参加临床试验。无合适临床试验情况下，治疗方案包括放射免疫治疗（RIT）、化疗±利妥昔单抗、IFRT或最佳支持治疗。
2套细胞淋巴瘤（MCL）
套细胞淋巴瘤约占新诊断NHL的6%。常累及胃肠道和骨髓。典型免疫表型：CD5+、CD10-/+、CD20+、CD23-/+、CD43+和细胞周期蛋白D1+。某些病例可能CD5-或CD23+。少部分MCL临床特点表现为惰性，预后较好；经典型MCL兼顾惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤的缺点，临床预后差；还有少部分为侵袭性非常强的母细胞型，临床预后极差。治疗应结合临床特点和病程。
套细胞淋巴瘤诊断时多处于晚期，局限期少见，如诊断Ⅰ、Ⅱ期的患者必须进行胃肠道内镜检查排除胃肠道侵犯。有关局限期治疗的文献较少。主张放疗±化疗。对于Ⅱ期巨块型病变或Ⅲ、Ⅳ患者。目前没有一种方案能治愈晚期患者。但对于65岁的患者，多数临床试验证实利妥昔单抗联合高强度化疗具有较好的PS和OS[9-11]。在一项二期临床试验中研究了97名患者使用R-hyper-CVAD/MA的疗效。结果显示3年PFS和OS分别为64%和82%。随访十年，所有患者的OS未达到，中位至治疗失败时间为5.9年[12]。
国内外对于经初治诱导化疗后获得缓解的患者的巩固治疗选择较为一致，即采用HDT/ASCT做为一线巩固治疗。以MDAnderson肿瘤中心的一项研究为例，在主要采用R-hyper-CVAD为主的方案治疗的患者中，首次缓解后进行HDT/ASCT的患者，中位PFS为42个月，中位OS为93个月[13]。
已有很多试验证实含利妥昔单抗及阿糖胞苷的诱导方案对年轻的MCL患者疗效较好。以一项法国一项Ⅱ期临床试验为例，初治MCL采用3周期(每方案)R-CHOP和R-DHAP方案化疗，ORR占95%,CR患者占57%。继以HDT/ASCT治疗，中位随访67个月，中位EFS83个月，5年OS达75%。因此，R-CHOP加用大剂量阿糖胞苷是目前国内外推荐的标准诱导方案之一[14]。欧洲的一项Ⅲ期临床试验也证实，6R-CHOP与3周期R-CHOP/R-DHAP方案化疗后序贯HDT/ASCR，R-CHOP/R-DHAP方案组有更高的缓解率，OS更长（未达到对82个月；P=0.）[15]。
因此EMSO推荐对一般状况好的年轻患者，应首选含阿糖胞苷的化疗，如R-CHOP与R-DHAP方案交替治疗。NCCN推荐的高强度方案包括：Hyper-CVAD+利妥昔单抗；强化剂量的CHOP和利妥昔单抗+大剂量阿糖胞苷；利妥昔单抗和甲氨蝶呤+强化CHOP；序贯R-CHOP和R-ICE；R-CHOP与R-DHAP方案交替。达到缓解的患者应一线接受大剂量化疗联合自体造血干细胞移植。
不能耐受强化治疗的患者，推荐诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗。一项临床试验研究了老年患者采用R-CHOP和R-FC的疗效及随机分组到利妥昔单抗维持加干扰素维持的生存比较。发现R-CHOP组的OS显著高于R-FC。利妥昔单抗维持组的OS显著长于干扰素维持组[16]。因此推荐老年患者选择R-CHOP或者苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）的方案；达到缓解的患者，应接受利妥昔单抗维持治疗。放疗不作为常规推荐，但是对于极少数早期患者，放疗联合化疗可能有一定的临床获益。
复发患者，可以使用BR；硼替佐米±R；含氟达拉滨的方案±R；来那度胺±R；PEPC（强的松、依托泊苷、甲基苄肼、环磷酰胺）±R；或者DHAP±R方案；对年轻患者，如果一线未接受自体造血干细胞移植，挽救治疗敏感的患者可以选择自体或异体造血干细胞移植。医院魏旭东等[17]采用干扰素联合沙利度胺治疗12例复发难治的MCL患者，其中7例获得CR,2例PR，3例疾病稳定。提示干扰素联合沙利度胺是治疗复发难治患者的一种新的经济有效的治疗方法。
3弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
DLBCL是成人中最常见的淋巴瘤，大约占每年新诊断NHL的30%。典型的免疫表型：CD45+、CD20+、CD3-。弥漫大细胞淋巴瘤非特指型（DLBCLNOS）和FL3级、DLBCL和任何惰性淋巴瘤共存、血管内大B细胞淋巴瘤、慢性炎症相关DLBCL、ALK阳性DLBCL、老年EB病毒阳性的DLBCL和富含T细胞、组织细胞的大B细胞淋巴瘤均按照DLBCL治疗指南进行治疗。利妥昔单抗问世以前，约1/3的患者可以在接受恰当治疗后得到治愈，而利妥昔单抗联合化疗可以进一步延长患者的生存期。
3.1一线治疗方案选择NCCN指南按分期和年龄分层治疗，ESMO及国内的DLBCL指南按国际预后指数（InternationalPrognosticIndex，IPI）及年龄分层，≤60岁患者使用年龄调整的国际预后指数（age-adjustedInternationalPrognosticIndex，aaIPI）。年中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊治指南[18]推荐年轻（年龄≤60岁）低危患者（aaIPI0-1分）的患者标准治疗为6-8个疗程的R-CHOP21，其中aaIPI为0分的患者可虑6个疗程的R-CHOP21或3个疗程的R-CHOP21+放疗;而aaIPI为1分的患者则考虑8个疗程R-CHOP21(基于MinT结果[19])。伴有大肿块（≥7.5cm）可加入IFRT，或直接采用高强度R-ACVBP。
年轻高危患者（aaIPI≥2分）目前尚无标准方案，推荐在8R-CHOP21方案或8R-CHOP14或直接选用8R-ACVBP方案以提高疗效。对于治疗后达完全缓解的患者，推荐进行自体造血干细胞移植作为巩固治疗。
老年患者首选8R+6/8CHOP21治疗（基于GELA试验结果[15,20]）。对于其中超高龄（年龄80），若无心功能不全，推荐6疗程的R-miniCHOP21（剂量降为标准剂量的二分之一或到三分子一）；若存在心功能不全，慎用蒽环类药物。
R-CHOP21为NCCN指南的I类推荐，某些情况下推荐DA-EPOCH+R（2B类推荐）或R-CHOP14(3类推荐)。DA-EPOCH方案适合左心功能差、介于DLBCL和伯基特淋巴瘤之间特征的不能分类的B细胞淋巴瘤和原发纵隔的B细胞淋巴瘤患者[21]。左室功能不全的患者，也可用依托泊苷、甲基苄肼、脂质体阿霉素或米托蒽醌代替阿霉素。
国内的部分患者因各种原因不能使用利妥昔单抗。回顾利妥昔单抗治疗前的临床试验。首先是关于放疗在DLBCL治疗中的作用，在SWOG研究中，3个CHOP加放疗的5年PFS及OS优于8个CHOP（局限期侵袭性NHL），但继续随访时该差异消失[22]。加拿大的一项临床试验也证实3疗程的CHOP加放疗治疗60岁以下局限期DLBCL患者5年OS95%[23]。DSHNAL的NHL-B1试验证实与经典的CHOP21方案相比，在年轻低危患者中CHOP-E方案在CR及EFS上优于CHOP21，但OS差异无统计学意义[24]；NHL-B2试验比较了在老年患者中使用CHOP14、CHOP21、CHOPE21及CHOPE14的疗效和毒性。发现CHOP14方案的PFS、OS及毒性最优，毒性在可以耐受范围内[25]。但国内淋巴瘤治疗中心因老年患者耐受性差较少使用CHOP14方案。一项小规模的临床试验证实（n=50）,使用剂量调整的EPOCH方案一线治疗DLBCL患者，CR92%。中位随访62个月，PFS和OS分别为70%和73%。特别在具有高增值指数Ki-67%80%的患者疗效更佳[26]。所以，对于不能使用利妥昔单抗的患者，可以根据情况使用CHOP14、CHOPE或剂量调整的EPOCH。
3.2复发/难治患者的治疗选择复发难治患者首先判断是否有条件进行造血干细胞移植。对于适合HDT/ASCT的患者，可选择如DHAP±R、ESHAP±R、GDP±R、GemOX±R、ICE±R、MINE±R、DA-EPOCH±R的二线方案。如对二线方案有效，可在化疗后行造血干细胞移植±局部RT（30-40Gy）。不适合HDT/ASCT的患者，可选择苯达莫司汀±R、或利妥昔单抗单药、或雷那度胺±R、CEOP±R、CEPP±R、GDP±R、GemOX±R、ICE±R、MINE±R、DA-EPOCH±R的二线方案。二线治疗后患者疾病稳定或进展的患者或化疗有效但有移植禁忌的患者给予最佳支持治疗或参加临床试验。
3.3CNS预防治疗存在鼻旁窦、睾丸和骨髓受累的患者；中高危和高危患者，特别是对于一个以上部位结外受累或LDH升高的患者；睾丸和乳腺淋巴瘤患者应进行CNS预防治疗。可考虑4-8次鞘内注射MTX±Ara-C或3-3.5g/m2MTX全身化疗；若患者存在CNS脑实质受累应考虑以MTX为基础的全身治疗；若患者同时存在软脑膜受累，则进行鞘注MTX±Ara-C±3-3.5g/m2MTX全身化疗[18]。
使用免疫化疗的患者尤其要注意治疗期间或化疗后乙肝病毒激活。如何预防参考淋巴瘤合并HBV再激活防治指南。
4边缘区淋巴瘤（MZL）
边缘区淋巴瘤占所有NHL的10%，MZL是起源于边缘带区的B细胞淋巴瘤，属于惰性淋巴瘤。按照起源部位的不同，分为三种亚型，即结外MZL（又称为粘膜相关淋巴组织淋巴瘤MALT）、淋巴结MZL和脾边缘区淋巴瘤。三种亚型中MALT淋巴瘤最常见，且预后优于其它两种MZL。MALT的典型免疫表型：CD5-、CD10-、CD20+、CD23-/+、CD43-/+、细胞周期蛋白D1-、BCL-2滤泡-。幽门螺杆菌（Hp）在本病的发病机制中起关键作用，因此，治疗前要求检测Hp。
4.1原发胃MALT淋巴瘤治疗方法取决于Hp感染状态和分期许多回顾性和前瞻性临床研究证实使用抗生素消除HP可使70%-95%的淋巴瘤消退[27]。经长期随访5年OS90%-95%[28,29]。因此Ⅰ期和Ⅱ期合并Hp阳性患者首选抗Hp治疗。抗Hp治疗通常包括质子泵抑制剂+克拉霉素+阿莫西林。多个临床试验显示单纯局部放疗是胃MALT的一项有效选择，10年OS在80%左右[30-32]。因此，如患者抗Hp无效或Hp阴性，首选放疗。不适合接受放疗的患者，可考虑单药利妥昔单抗治疗。Ⅲ和Ⅳ期的患者无治疗指证的可选择观察等待，有治疗指证的患者可参考晚期FL的治疗原则。
4.2非胃原发MALT淋巴瘤治疗选择一项对非胃MALT淋巴瘤的回顾性研究显示：局限性MALT患者单独放疗的预计10年OS为89%，其中原发于甲状腺的OS最高，达95%，高于其他部位如眼附属器及唾液腺的OS[31]。有关单独放疗、化疗或手术的多个临床研究证实单独手术同样可以获得较好的PFS和OS。因此国内外非胃MALT的Ⅰ期和Ⅱ期首选局部放疗或手术。某些病变部位如肺、甲状腺、结肠、小肠和乳腺手术切除可能就是合适的治疗。如手术没有残留，则继续观察。如切缘阳性，则应行局部放疗。IFRT剂量24-30Gy，眼部受累时通常减量至24Gy。因治疗可能产生严重并发症者也可观察等待或单药利妥昔单抗治疗。Ⅲ期和Ⅳ期参考晚期FL的治疗。
结内MZL是一种罕见的NHL，常见于结外MALT的播散。治疗参考FL的治疗原则。
对脾边缘区淋巴瘤，国内外均认为对于无症状、无进行性血细胞减少、无脾肿大的患者可先观察等待。对于有脾肿大且丙肝阳性的患者，如不存在丙肝治疗禁忌证，可给与抗丙肝治疗。对于脾肿大但丙肝病毒阴性的患者，如无症状也可先观察等待；对于有症状的患者，首选脾切除或单药利妥昔单抗治疗。对于以上治疗后进展的患者，可参考晚期FL的治疗方案。
5慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。
CLL/SLL占新诊断NHL的7%，CLL是西方国家最常见的成年白血病。CLL和SLL是同一种疾病的不同表现，区别在于SLL以淋巴结病变为主，而CLL以则是在骨髓和血液中也发现大量成熟淋巴细胞。二者的典型免疫表型：CD5+、CD10-、CD19+、CD20弱阳性、表面免疫球蛋白弱表达、CD23+、CD43-/+、细胞周期蛋白D1-。CLL患者有很多因素与预后相关，如：IGHV突变状态、表达CD38或ZAP-70、β2微球蛋白、del（13q）、del（11q）、del（17p）。但在临床实践中，除了del（11q）和del（17p），其它预后因素均不影响治疗方案的选择。
SLL的Ⅰ期患者采用局部放疗；Ⅱ-Ⅳ期患者，如无治疗指证，可以观察等待，有治疗指征，参考CLL的治疗原则。治疗指征包括：明显的乏力、体重减轻、盗汗、无感染性发热；危及终末器官功能；进行性巨块性病变；进行性骨髓衰竭（贫血或血小板减少）；皮质类固醇无反应的免疫性贫血或血小板减少。绝对淋巴细胞计数不是治疗指征，除非出现白细胞瘀滞症状或淋巴细胞-×/L。
CLL治疗原则依据分期、治疗指征、细胞遗传学及患者的状况决定，如Rai0-Ⅱ期的患者，如无治疗指征，可以观察等待；有治疗指征的患者根据患者年龄、合并症及体能状态、有无高危基因学异常[del（11q）和del（17p）]情况选择化疗方案。Ⅲ-Ⅳ期的治疗按照患者的一般状况、合并症情况选择相应化疗方案。注意肿瘤溶解综合征、感染、自身免疫性血细胞减少的处理。
5.1初治患者治疗方案选择CLL大部分为老年患者，因此治疗过程中要兼顾疗效及患者的耐受性。德国的一项关于老年CLL患者（年龄65岁）的临床试验，随机比较苯丁酸氮芥和氟达拉滨的疗效。发现氟达拉滨在ORR或CR方面都显著优于苯丁酸氮芥，但PFS和OS无差异[33]。因此，对于年老体弱有合并症的患者来说，除了单药氟达拉滨，苯丁酸氮芥仍是合理的治疗选择。利妥昔单抗单药的ORR为51%，CR为4%[34]。也可以作为年老体弱有严重合并症患者的一线选择。而大剂量皮质类固醇联合利妥昔单抗在一个小群体初治CLL患者中也显示出良好疗效，ORR96%，CR32%。中位PFS30.5个月，OS96%。而且入组患者大部分伴有不良预后因素如遗传学异常39%，非IGHV占57%。因此大剂量皮质类固醇联合利妥昔单抗也被纳入初治CLL的一线治疗方案[35]。
对于体能状态良好，没有合并症的患者来说，氟达拉滨是治疗方案的基础。FC的ORR、CR均优于单药氟达拉滨。但二者的OS无明显差异[36,37]。多项临床试验证实FC方案中联用利妥昔单抗能延长PFS和OS（CALGB[38]和CALGB[39]）。因此目前对年轻，体能状态良好的患者，FCR是标准治疗。苯达莫司汀及喷司他丁联合利妥昔单抗疗效与FCR相似，在NCCN指南中也是一线选择，但这两种药物国内未上市，因此多采用FCR作为一线选择。
免疫调节剂来那度胺单药及联合利妥昔单抗在CLL一线治疗及二线治疗均证实有效。但目前NCCN不推荐单药或含来那度胺的联合治疗作为CLL的一线治疗。
对于del（17p）的CLL患者，NCCN推荐首先建议参加临床试验，如果没有合适的临床试验，推荐的一线方案为FCR、FR、HDMP+R或阿仑单抗±R。如果患者获得CR或PR且适合移植，推荐进行异基因HSCT治疗。对于del（11q）的患者，根据年龄和合并症情况选择一线治疗。治疗应包含烷化剂。
5.2复发或难治患者FCR仍可以用于复发难治CLL患者，特别是既往氟达拉滨敏感，不伴17p-及既往治疗疗程少于4个的患者。国外对复发难治患者会选用喷司他丁+环磷酰胺+利妥昔单抗（PCR）、BR及奥沙利铂+阿糖胞苷+氟达拉滨+利妥昔单抗（OFAR）方案。HDMP-R治疗难治性CLL获得较好疗效，而且该方案不仅对氟达拉滨耐药患者有效，对del17p患者也有疗效[40-42]。来那度胺联合利妥昔单抗可用于复发难治CLL患者，但应注意剂量及燃瘤反应、骨髓抑制、深静脉血栓等副作用。
总之，复发难治患者治疗方案的选择：根据治疗后缓解时间选择治疗方案。如治疗后缓解时间长，可继续使用前一治疗方案；如治疗后缓解时间短，可根据患者年龄及合并疾病情况，选择未曾应用过的药物组合方案。
异基因干细胞移植：对于年轻、一般状态良好、无严重伴随疾病难治患者，如存在del（17p）基因改变或初治后缓解期短的患者，可考虑异基因造血干细胞移植作为巩固治疗。
6伯基特淋巴瘤（burkittlymphomaBL）
BL具有高度侵袭性，占NHL的3%~5%。占儿童NHL的40%。在WHO分类中，BL有三种临床变异型：地方性、散发性和免疫缺陷相关性。病理组织形态学表现为形态均一、中等大小的异常淋巴细胞增生。细胞分裂相明显，凋亡的肿瘤细胞被巨噬细胞吞噬后表现为特征性的“星空现象”。BL典型免疫表型：sIg+、CD10+、CD19+、CD20+、CD22+、TDT-、ki67+95%、BCL2-、BCL6+、MYC+。细胞遗传学存在t（8；14）或变异型[t（8；22）或者t（2；8）]，必须检测EBER，但国内散发型多见，EBER常为阴性。
采用CHOP类方案治疗BL疗效不佳，不推荐使用。一项纳入名患者（HIV阴性）临床试验证实，通过纳入中枢预防的强化治疗方案可使BL的2年OS达70%-80%[43]。治疗推荐高剂量强化治疗，联合利妥昔单抗可以进一步提高疗效，提高生存率。
治疗时应进行中枢神经系统预防性治疗，并充分预防肿瘤溶解综合征的发生。可选择的治疗方案包括：CALGB方案±R、CODOX-M/IVAC±R方案、剂量调整的EPOCH±R或HyperCVAD±R方案。我中心多采用CODOX-M/IVAC±R方案及EPOCH±R方案。
7淋巴母细胞淋巴瘤（lymphoblasticlymphoma，LBL）
LBL具有高度侵袭性，多发于儿童和青少年。占儿童NHL的40%左右。LBL与急性淋巴细胞白血病属于临床及不同发展阶段的同一种疾病。分为T淋巴母细胞淋巴瘤T-LBL和B淋巴母细胞淋巴瘤B-LBL，其中T-LBL占80%以上，典型临床表现为前纵隔大包块及相关症状。典型的免疫表型：TDT+、CD3ε-/+、CD2+、CD4+、CD8+、CD7+。B-LBL纵隔大包块少见，常表现为淋巴结肿大。典型的免疫表型：TDT+、sIg-、cIg+、CD10+、CD19+、CD20-/+、PAX5+。TDT是LBL的特征性免疫标记，CD99、CD10可协助母细胞分化的确定。
治疗：诊断后不论分期均按ALL的治疗方案。年轻成人推荐按照儿童ALL治疗方案治疗。异基因造血干细胞移植可作为初治高危和复发难治患者的合理推荐。自体造血干细胞移植仅适用于部分无骨髓侵犯的患者。
8外周T细胞淋巴瘤（peripheralT-celllymphoma,PTCL）
PTCL起源于胸腺后成熟T淋巴细胞的淋巴系统恶性肿瘤。包括外周T细胞淋巴瘤非特指型PTCL-NOS、血管免疫母细胞淋巴瘤AITL、成人T细胞白血病/淋巴瘤、ALK阳性间变大细胞淋巴瘤（ALCL）和ALK阴性ALCL、肠病相关T细胞淋巴瘤和原发皮肤的ALCL。其中PTCL-NOS是最常见的类型，占外周T细胞淋巴瘤的26%。
PTCL预后差，除了ALK+的ALCL患者和少数预后良好的患者，CHOP类方案很难治愈，比CHOP方案更强的化疗也不能带来明显生存获益[44,45]。但CHOP方案仍然是PTCL的一线治疗方案。
在DSHNHL试验中，接受CHOP和CHOPE方案的ALK+ALCL患者效果较好。而其他类型T细胞淋巴瘤效果较差。CHOPE方案倾向于改善年轻患者的EFS[45,46]。老年患者的标准治疗是CHOP21。来自于MDAnderson的一项临床试验评估了强化化疗方案对PTCL的疗效。该试验比较CHOP和Hyper-CVAD/MA对PTCL的疗效。结果显示除ALK+ALCL以外，其它各类型PTCL使用CHOP和强化化疗的3年OS无统计学差异[44]。另一项关于EPOCH治疗PTCL的临床试验显示，仅ALCL患者有较大收益，其它类型仍效果很差[47]。因此，很多人探讨HDT/ASCR作为一线巩固治疗的意义，多项临床试验证实HDT/ASCT能改善PTCL的结果[48-52]。
因此NCCN指南推荐：对于ALK阳性ALCL患者，推荐联合化疗6周期±放疗（Ⅰ-Ⅳ期患者的选择）或3～4周期联合化疗+放疗（Ⅰ-Ⅱ期患者的选择）。
其他亚型的最佳治疗方案扔存在争议。对所有患者首先推荐临床试验。缺乏合适临床试的情况下，对aaIPI低危或低中危的Ⅰ-Ⅱ期患者，首先推荐临床试验或6个周期的联合化疗+局部30-40Gy放疗。对于Ⅰ-Ⅱ期的患者（高危或高中危）或Ⅲ-Ⅳ期患者，可选择6-8周期的联合化疗±局部放疗。可选择的治疗方案包括：CHOP21、CHOPE、CHOP14、CHOP和ICE或IVE交替、DA-EPOCH和Hyper-CVAD等。
除ALK阳性的ALCL患者外，所有患者均应进行中期疗效评估，复查全部先前阳性病变。根据疗效评估为CR、PR、SD/PD分为三组。再结合初次分期情况决定下一步治疗。
对于aaIPI低危或低中危的I、II期患者，中期疗效评估为CR的患者完成既定放疗。疗效评估PR的患者考虑进行放疗、HDT/ASCR±放疗、异基因移植及临床试验。治疗结束后再次分期，对于CR患者，可进入随访。PR患者及初始或后续治疗无效及进展的患者按“复发难治性疾病”进行治疗。
对于Ⅰ-Ⅱ期的患者（高危或高中危）或Ⅲ-Ⅳ期患者，完全缓解患者可以观察，也可以进行HDT/ASCR巩固。HDT/ASCR治疗前后均可加用放疗。初始治疗后部分缓解或无效或疾病进展的患者按“复发难治性疾病”进行治疗。
对于复发难治的患者，NCCN推荐适合移植的患者可在移植前采用二线化疗，对于CR或PR的患者采用HDT/ASCR或异基因HSCT进行巩固治疗。不能接受移植的患者采用二线化疗或姑息性放疗。推荐参加临床试验、二线治疗方案或姑息性放疗。二线方案包括DHAP、ESHAP、DA-EPOCH、GDP、GemOX、ICE、MINE、普拉曲沙、罗地米辛。AITL中的老年体弱患者可选择单用皮质类固醇激素或环孢素治疗[53]。新药包括普拉曲沙、罗地米辛、阿仑单抗、硼替佐米、西达本胺和苯达莫司汀。
我院血液病治疗中心对于除ALK+ALCL以外的所有PTCL患者一线治疗缓解后推荐HDT/ASCR。
9蕈样肉芽肿和Sézary综合征
蕈样肉芽肿（MF）和Sézary综合征(SS)是最常见的皮肤T细胞淋巴瘤。占所有NHL的2%-3%。占原发皮肤淋巴瘤患者的71%。MF呈惰性进程，SS是原发皮肤T细胞淋巴瘤的红皮病性、白血病变异型，以明显的血液受累和淋巴结受累为特征。MF和SS的特征性免疫表型：CD2+、CD3+、CD5+、CD4+、CD8-、CCR4+、CD45RO+。MF的一些亚型表现为CD8+,但很罕见。
MF的预后因素：发病年龄、皮肤受累程度和类型、总分期、出现皮肤外表现、外周血受累。SS预后不佳。
MF和SS目前尚无根治性方法，治疗方法的确定依靠疾病分期。依据恶性淋巴瘤诊治规范中的MF和SS治疗原则，我们对早期皮损以局部治疗为主或综合应用多种局部治疗手段；晚期（III、IV期）患者和难治性病变采用以全身治疗为主的综合治疗。治疗方案包括局部药物涂抹皮质类固醇激素、氮芥、卡莫司汀等；电子束照射、光疗法、干扰素、联合化疗和造血干细胞移植。
10结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型（ENKL）。
ENKL分为上呼吸消化道型UNKTL和上呼吸消化道外型EUNKTL。EUNKTL的发生部位在上呼吸消化道以外，常见部位包括胃肠道、软组织、皮肤、睾丸、中枢神经系统等部位，预后较UNKTL差。ENKL组织病理学特征为弥漫性淋巴瘤浸润、血管中心性、血管破坏性生长模式，导致组织缺血和坏死，以及粘膜部位溃疡。典型免疫组化：NK细胞系ENKL表现为CD20-、CD2+、表面CD3-、胞质CD3+、CD56+、TCR基因重排阴性、EBER+、细胞毒性颗粒蛋白（TIA-1+、颗粒酶B+）阳性。T细胞系中TCR基因重排阳性、表面CD3+。ENKL对常规化疗不敏感。早期经放化疗后治愈率较高，中晚期整体预后较差。来自美国的一项研究显示所有ENKL患者的5年总生存率为32%，中位OS约为8个月[54,55]。NCCN指南中ENKL患者的分层治疗依据为疾病分期和有无危险因素。ENKL的不良因素包括：≥60岁、B症状、ECOG≥2分、局部淋巴结受累、肿瘤局部侵犯（骨侵袭和/或穿孔或侵袭皮肤）、LDH升高、高Ki-67%值（≥65%）及EBV-DNA≥6.1×拷贝/ml。
早期局限性ENKL单独放疗比单纯化疗CR率高[56-60]，单独放疗就剂量来说，≥54Gy的5年OS为75.5%,而54Gy的放疗剂量OS为46%[61]。日本及韩国的两项临床试验证实同步放化疗对局限期患者是一种合理选择，尤其是有高危因素的患者。因此国外局限期患者多采用同步放化疗。但国内多个治疗中心对UNKTL和早期EUNKTL多采用2-3个周期的诱导化疗序贯放疗。
ENKL使用蒽环类类药物为主的方案化疗效果差。以左旋门冬酰胺酶L-asp为主的方案对晚期、复发难治患者均有疗效。亚洲淋巴瘤研究组进行的一项临床试验评估了SMILE方案对新诊断及复发难治NK患者的疗效，ORR81%，5年OS50%，但有较强的毒性反应[62]。Kwong等报道SMILE方案治疗ENKL，也发现较强的化疗毒性[62]。王亮等报道使用GELOX方案（L-asp、吉西他滨、奥沙利铂）治疗局限期ENKTL的结果。显示总体有效率96.3%，两年OS86%，重度骨髓抑制少见，无治疗相关死亡[63]。黄慧强教授使用培门冬酶(PEG-ASP)+Gmox治疗初治和晚期和晚期复发的ENKTL，2年OS83.2%,早期两年OS%。总之，国内外均推荐含门冬酰胺酶的方案做为初治及复发难治ENKL患者的标准化疗方案。NCCN指南推荐SMILE作为一线方案。我国较常用的方案有DICE+L-asp、GDP+L-asp、GemOX+L-asp等。移植可能是初治晚期患者或敏感复发患者的有效治疗方式。医院的一线回顾性分析显示，17例化疗敏感的初治晚期和复发患者使用HDT/ASCR，中位OS54个月，5年PFS56%。一项回顾性分析显示，在CR期间行HDT/ASCR的患者5年疾病特异性生存率高于历史无移植组。且在高危组移植的生存获益最显著（%对52%）[64]。异基因移植的数据较少。
NCCN推荐原发鼻腔的I期、无预后不良因素者，可选择单纯放疗（≥50Gy），序贯化放疗或同步放化疗（放疗剂量可酌减，但一般≥40-45Gy）；对于原发鼻腔的I期、有不良预后因素和II期患者，可选择同步放化疗或序贯化放疗；对于原发鼻腔的IV期或原发鼻腔外的患者，可选择同步化放疗或以L-asp/PEG-ASP为主的化疗±放疗。化疗方案选择：多选用含L-asp/PEG-ASP、依托泊苷和铂类的联合方案，包括SMILE、DICE+L-asp/PEG-ASP、GDP+L-asp/PEG-ASP、GemOX+L-asp/PEG-ASP等。自体或异基因造血干细胞移植治疗可考虑用于初治高危和复发难治患者。
NHL是一种异质性很强的恶性肿瘤，我们应该在遵照指南进行规范化治疗的同时结合患者的具体情况，使更多的患者获得治愈或长期生存。
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